Traitement de maintien par ruxolitinib avec azacitidine pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë subissant une greffe allogénique de cellules souches à intensité réduite

Critères d'inclusion :

• PARTIE A : Volonté de fournir un consentement éclairé écrit avant toute procédure ou intervention spécifique à l'étude. Pour les participants incapables de donner leur consentement de manière indépendante, un représentant légal autorisé (RLA) doit fournir le consentement.
• PARTIE A : Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• PARTIE A : Tous les types et catégories de LMA, selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) 2022, à l'exclusion de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).
• PARTIE A : En rémission complète (RC) ou rémission complète avec récupération hématologique incomplète (RCi) après induction de rémission en vue d'une transition vers une greffe, selon la stratification des risques de l'European LeukemiaNet 2022 (ELN 2022).
• PARTIE A : AlloHSCT prévue avec des cellules souches de sang périphérique mobilisées par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (PBSC) et évaluation de l'état de la maladie avant conditionnement : RC ou RCi, selon les critères de l'ELN 2022.
• PARTIE A : Le patient présente un risque élevé de rechute basé sur la cytogénétique, la MRD par séquençage de nouvelle génération (NGS) et/ou la définition ELN 2022 d'une maladie à risque défavorable selon l'avis du médecin traitant.
• PARTIE A : Les patients doivent avoir un donneur de PBSC non apparenté répondant aux exigences de sélection des donneurs de l'étude.
• PARTIE A : Seul un conditionnement à intensité réduite (RIC) ou non myéloablatif (NMA) doit être prévu et le patient n'est pas candidat à un conditionnement myéloablatif (MAC). Une prophylaxie de la GVHD par cyclophosphamide post-transplantation / tacrolimus / mycophénolate mofétil (PTCy/Tac/MMF) est prévue avec PTCy à 25 mg/kg/jour aux jours +3 et +4 post-HSCT.

  • Régimes de conditionnement autorisés (selon le protocole institutionnel) :

    • Conditionnement à intensité réduite :

      • Fludarabine / melphalan. Une réduction de la dose de melphalan de 140 à 100 est autorisée à la discrétion du médecin traitant.

    • Conditionnement non myéloablatif :

      • Fludarabine / busulfan / irradiation corporelle totale (TBI).
      • Fludarabine / TBI
• PARTIE A : Donneur de greffe de réserve (répondant aux exigences de sélection des donneurs de l'étude) identifié et prêt en cas d'échec de la greffe.
• PARTIE A : Indice de performance Karnofsky (KPS) ≥ 50 %.
• PARTIE A : Bilirubine directe ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) dans les 7 jours précédant le début du conditionnement. Les patients avec atteinte leucémique ou syndrome de Gilbert doivent avoir une bilirubine directe ≤ 2 × LSN dans les 7 jours suivant le début du conditionnement.
• PARTIE A : Clairance de la créatinine > 30 mL/min, calculée par la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée par recueil urinaire de 24 heures.
• PARTIE A : Volonté de recevoir une perfusion de produits sanguins standard (SOC).
• PARTIE A : Les preuves d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (c'est-à-dire antigène de surface du VHB [HBsAg] positif avec ADN du VHB indétectable ou faible) en l'absence de traitement anti-VHB, ou les preuves sérologiques d'une infection antérieure résolue par le VHB (c'est-à-dire HBsAg négatif et anticorps anti-core du VHB [anti-HBc] positif) sont autorisées, mais le patient doit accepter une prophylaxie conforme aux directives institutionnelles appropriées.
• PARTIE A : Un antécédent d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) est autorisé en cas de traitement curatif antérieur ou de charge virale VHC indétectable par sérologie ou réaction en chaîne par polymérase (PCR). Les patients séropositifs pour les anticorps anti-VHC mais négatifs pour l'ARN du VHC en raison d'un traitement antérieur ou d'une résolution naturelle sont éligibles.
• PARTIE A : Pour les personnes en âge de procréer, un test de grossesse négatif dans les ≤ 7 jours précédant le début du conditionnement.
• PARTIE A : Le ruxolitinib peut avoir des effets indésirables sur le fœtus in utero. De plus, on ignore si l'un ou l'autre des agents médicamenteux a des effets indésirables transitoires sur la composition du sperme. Les personnes en âge de procréer et les participants produisant des spermatozoïdes viables doivent accepter de respecter les exigences de l'étude en matière de contraception à partir du début du conditionnement jusqu'à 120 jours après l'arrêt du traitement à l'étude. En cas de grossesse ou suspicion de grossesse d'un participant ou de la partenaire d'un participant pendant cette étude, la personne doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• PARTIE A : On ignore si le ruxolitinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, les patientes doivent accepter de ne pas allaiter pendant toute la durée de l'étude (2 ans) pour être éligibles à l'inclusion.
• PARTIE B : Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 000/μL, mesurée deux fois à environ 48 heures d'intervalle, dans les 7 jours précédant C2D1, en l'absence de traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) pendant cette période de 7 jours.
• PARTIE B : Numération plaquettaire ≥ 50 000/μL, mesurée deux fois à environ 48 heures d'intervalle, dans les 7 jours précédant C2D1, en l'absence de transfusions plaquettaires ou de thérapies par facteurs de croissance augmentant le nombre de plaquettes pendant cette période de 7 jours.
• PARTIE B : Hémoglobine > 8 g/L dans les 7 jours précédant C2D1, indépendamment du support transfusionnel.
• PARTIE B : Chimérisme au jour +30 (+/- 5 jours) : ≥ 70 % de cellules CD3+ donneuses et 100 % de cellules CD33+ donneuses.
• PARTIE B : Pour les personnes en âge de procréer, un test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant C2D1.
• DONNEUR : Le donneur est disposé et capable de donner.
• DONNEUR : Donneur non apparenté avec une correspondance 7/8 ou 8/8 aux antigènes leucocytaires humains (HLA)-A, -B, -C et -DRB1 à haute résolution par typage basé sur l'ADN. Le donneur non apparenté doit accepter de donner des cellules souches de sang périphérique.
• DONNEUR : Âge 18-35 ans au moment de la demande de bilan pour le don de PBSC.
• DONNEUR : Répondre aux exigences médicales des registres de donneurs pour le don de PBSC.
• DONNEUR : Doit subir un dépistage, des tests et une détermination d'éligibilité conformément aux exigences actuelles de la Food and Drug Administration (FDA) telles que définies dans 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271 Sous-partie C et les documents d'orientation applicables. Les donneurs seront testés à l'aide de kits autorisés, approuvés ou autorisés par la FDA pour le dépistage des donneurs de cellules et de tissus/produits tissulaires humains. Les tests d'échantillons seront effectués dans des laboratoires certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
• DONNEUR : Doit accepter de donner des PBSC.
• DONNEUR : Doit avoir la capacité de donner un consentement éclairé conformément au consentement éclairé standard (non lié à l'étude) selon les exigences réglementaires applicables du donneur.

Critères d'exclusion :

• PARTIE A : Patients avec atteinte active du système nerveux central (SNC) par la LMA. Un diagnostic antérieur d'atteinte du SNC par la LMA est autorisé s'il a été traité de manière curative.
• PARTIE A : Patients avec syndrome de malabsorption ou autre condition empêchant la voie orale d'administration du médicament.
• PARTIE A : Patients avec intolérance antérieure à l'un des médicaments expérimentaux de l'étude ou aux composants des formulations.
• PARTIE A : Patients avec échec antérieur d'un traitement par ruxolitinib.
• PARTIE A : Patients avec antécédent de toute autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception de ce qui suit :
  • Carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome in situ du sein correctement traités ;
  • Carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau ;
  • Tumeur maligne non hématologique antérieure traitée avec succès à visée curative (c'est-à-dire confinée et réséquée chirurgicalement ou traitée par d'autres modalités) ;
  • S syndrome myélodysplasique (SMD) ou néoplasie myéloproliférative (autorisé uniquement si elle s'est transformée en LMA et que la LMA est l'indication de la greffe de moelle).
• PARTIE A : Patients avec fraction d'éjection (FE) < 40 % et patients avec insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA).
• PARTIE A : Patients avec antécédent d'embolie pulmonaire (EP) ou d'infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois précédant le cycle 1 jour 1 (C1D1). Les thromboses veineuses profondes (TVP) traitées sont autorisées.
• PARTIE A : Patients avec antécédent connu d'AVC (y compris hémorragie intracrânienne) dans les 60 jours précédant le début du conditionnement.
• PARTIE A : Patients ayant reçu un traitement avec un agent expérimental, un inhibiteur connu de JAK1/2 (à l'exception du ruxolitinib), ou un traitement anticancéreux standard comprenant chimiothérapie et radiothérapie, dans les 5 demi-vies précédant C1D1, ou selon la pratique institutionnelle.
• PARTIE A : Patients ayant reçu un traitement avec un agent biologique (par exemple, un anticorps monoclonal) à visée antinéoplasique dans les 30 jours précédant C1D1, ou selon la pratique institutionnelle.
• PARTIE A : Patients avec une maladie hépatique cliniquement significative connue définie comme une hépatite médicamenteuse en cours, une hépatite alcoolique, une stéatohépatite non alcoolique, une cirrhose biliaire primitive, une obstruction extrahépatique due à une lithiase biliaire, une cirrhose hépatique, une hypertension portale, ou un antécédent d'hépatite auto-immune.
• PARTIE A : Patients avec infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). L'infection par le VIH, même contrôlée par une thérapie antirétrovirale combinée, n'est pas autorisée en raison d'un risque accru d'infections létales associé au traitement myélosuppressif. Des études chez des participants sous thérapie antirétrovirale combinée pourront être entreprises ultérieurement.
• PARTIE A : Patients avec antécédent de tuberculose (TB) active.
• PARTIE A : Patients avec infection active connue par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Les sujets avec une infection confirmée par le SARS-CoV-2 doivent être considérés comme un échec de dépistage et ne peuvent être redépistés qu'après avoir atteint les critères institutionnels de clairance virale pour l'infection par le SARS-CoV-2.
• PARTIE A : Patients avec signes d'infection systémique cliniquement significative.
• PARTIE A : Patients avec anomalie de la coagulation cliniquement significative définie par un rapport international normalisé (INR) > 1,5.
• PARTIE A : Patients avec interventions médicales majeures récentes, telles qu'une chirurgie majeure dans les 28 jours suivant C1D1. Les procédures standard de soins pour les patients atteints d'hémopathies malignes, telles que les biopsies et les ponctions lombaires, sont autorisées.
• PARTIE A : Patients avec maladie psychiatrique / situation sociale qui limiteraient la conformité à l'étude.
• PARTIE A : Patients avec antécédent de condition(s) médicale(s) cliniquement significative(s) (y compris comorbidités) et pour aucune autre raison, selon la détermination de l'investigateur, qui pourrait interférer avec l'observance du patient au protocole de l'étude ou rendrait le patient non approprié pour recevoir les médicaments de l'étude.
• PARTIE B : Patients avec signes de défaut de greffe primaire (PGF) ou défaut de greffe secondaire (SGF) pendant la participation à la Partie A, ou SGF lors du dépistage pour la Partie B.
• PARTIE B : Patients ayant présenté une toxicité limitant la dose (DLT) dans la Partie A.
<li bile: Patients ayant reçu un agent expérimental, un inhibiteur connu de JAK1/2 (à l'exception du ruxolitinib), ou une chimiothérapie ou radiothérapie standard dans les 5 demi-vies précédant C2D1, ou selon la pratique institutionnelle.
• PARTIE B : Patients ayant reçu un agent biologique à visée antinéoplasique dans les 30 jours précédant C2D1, ou selon la pratique institutionnelle.
• PARTIE B : Patients avec un projet d'autre traitement d'entretien en dehors de cet essai, y compris un inhibiteur de FLT3-ITD.
• PARTIE B : Patients avec signes d'infection systémique cliniquement significative non contrôlée.
• PARTIE B : Patients présentant une GVHD aiguë active de grade II ou plus selon le système de classification du Mount Sinai Acute Graft Versus Host Disease International Consortium (MAGIC).
• PARTIE B : Patients avec un traitement en cours ou prévu par prednisone à une dose équivalente ≥ 10 mg par jour pour le traitement de la GVHD ou d'une autre maladie.
• PARTIE B : Patients avec une maladie psychiatrique nouvellement diagnostiquée ou une nouvelle situation sociale qui limiterait la conformité à l'étude.
• PARTIE B : Patients avec une condition médicale cliniquement significative récente ou des antécédents récents (y compris comorbidités) ou toute autre raison, selon la détermination de l'investigateur, qui pourrait interférer avec l'observance du patient au protocole de l'étude ou rendrait le patient non approprié pour recevoir les médicaments de l'étude.
• DONNEUR : Le receveur a des anticorps anti-HLA spécifiques du donneur (DSA). Si le receveur est positif pour les anticorps anti-HLA contre un HLA non compatible chez le donneur sélectionné, défini par la présence de DSA contre tout allèle/antigène HLA non compatible à l'un des loci suivants (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1) avec une intensité de fluorescence moyenne (MFI) > 3000 par test de microbilles d'antigène unique basé sur microarray, le donneur sera exclu. Chez les patients recevant des transfusions de globules rouges ou de plaquettes, l'évaluation des DSA doit être réalisée avant la mobilisation du donneur et l'initiation du régime préparatoire du receveur chaque fois que possible.
• DONNEUR : Donneurs avec un résultat positif au test de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) (confirmé par PCR) dans les 72 heures précédant la collecte de cellules souches.