Ruxolitinib med azacitidin som underhållsbehandling för patienter med akut myeloisk leukemi som genomgår reducerad intensitet allogen stamcellstransplantation

Inklusionskriterier:<\/p>

• DEL A: Vilja att lämna skriftligt informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer eller interventioner utförs. För deltagare som inte självständigt kan lämna samtycke måste en juridiskt auktoriserad representant (LAR) lämna samtycke<\/li>
• DEL A: Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke<\/li>
• DEL A: Alla typer och kategorier av AML enligt Världshälsoorganisationen (WHO) 2022, exklusive akut promyelocytleukemi (APL)<\/li>
• DEL A: I fullständig remission (CR) eller fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodvärden (CRi) efter induktion av remission för övergång till transplantation enligt European LeukemiaNet 2022 Riskstratifiering (ELN 2022)<\/li>
• DEL A: Planerad alloHSCT med granulocytkolonistimulerande faktor-mobiliserade perifera stamceller (PBSC) och pre-transplantation konditioneringsstatus för CR eller CRi enligt ELN 2022-kriterier<\/li>
• DEL A: Patienten har hög risk för återfall baserat på cytogenetik, MRD med next-generation sequencing (NGS) och\/eller ELN 2022-definition av högrisk sjukdom enligt behandlande läkares bedömning<\/li>
• DEL A: Patienter måste ha en obesläktad PBSC-donator som uppfyller studiens donorationskrav<\/li>

• DEL A: Endast RIC- eller NMA-konditionering får planeras och patienten är inte kandidat för myeloablativ konditionering (MAC). Post-transplantations cyklofosfamid\/takrolimus\/mykofenolatmofetil (PTCy\/Tac\/MMF) GVHD-profylax planeras med PTCy 25 mg\/kg\/dag på dag +3 och dag +4 efter HSCT<\/p>

  • Tillåtna konditioneringsregimer (enligt institutionsprotokoll)<\/p>

    • Reducerad intensitetskonditionering:<\/p>

      • Fludarabin\/melfalan<\/p>

        • Dossänkning av melfalan till 100 istället för 140 tillåts efter behandlande läkares gottfinnande<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

        • Icke-myeloablativ konditionering:<\/p>

          • Fludarabin\/busulfan\/total kroppsbestrålning (TBI)<\/li>
          • Fludarabin\/TBI<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
          • DEL A: Reservgraftdonator (som uppfyller studiens donorationskrav) identifierad och redo vid transplantationssvikt<\/li>
          • DEL A: Karnofskys prestationsstatus (KPS) ≥ 50 %<\/li>
          • DEL A: Direkt bilirubin ≤ 3 × övre normalgräns (ULN) inom 7 dagar före start av konditionering. Patienter med leukemiengagemang eller Gilberts syndrom måste ha direkt bilirubin ≤ 2 x ULN inom 7 dagar från start av konditionering<\/li>
          • DEL A: Kreatininclearance > 30 ml\/min, beräknat med Cockcroft-Gault-formeln eller uppmätt med 24-timmars urinsamling<\/li>
          • DEL A: Vilja att ta emot infusion av standardbehandlade blodprodukter<\/li>
          • DEL A: Bevis på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion (dvs. hepatit B-ytantigen [HBsAg]-positiv med odetekterbart eller lågt hepatit B-virus deoxiribonukleinsyra [DNA]) frånvaro av HBV-behandling, eller serologiska bevis på tidigare övervunnen HBV-infektion (dvs. HBsAg-negativ och hepatit B-virus core-antikropp [anti-HBc-positiv]) är tillåtet men patienten måste gå med på lämplig institutionell riktlinjeprofylax<\/li>

          • DEL A: Historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion är tillåten vid tidigare botande behandling eller odetekterbar HCV-virusmängd via serologi eller polymeraskedjereaktion (PCR)<\/p>

            • Patienter som är HCV-antikropp (Ab) seropositiva men HCV-ribonukleinsyra (RNA) negativa på grund av tidigare behandling eller naturlig upplösning är berättigade<\/li><\/ul><\/li>
            • DEL A: För personer i fertil ålder, negativt graviditetstest inom ≤ 7 dagar från start av konditionering<\/li>
            • DEL A: Ruxolitinib kan ha negativa effekter på ett foster in utero. Dessutom är det inte känt om något läkemedelsämne har övergående negativa effekter på spermiernas sammansättning. Personer i fertil ålder och deltagare som producerar levande spermier måste vara villiga att följa studiens krav på preventivmedel från start av konditionering till 120 dagar efter avslutad studieterapi. Om en deltagare eller deltagarens sexuella partner blir gravid eller misstänker graviditet under deltagande i studien ska personen omedelbart informera sin behandlande läkare<\/li>
            • DEL A: Det är okänt om ruxolitinib eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk, och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos det ammade barnet, måste patienter samtycka till att inte amma under hela de 2 åren för att inkluderas<\/li>
            • DEL B: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000\/μL, uppmätt två gånger med cirka 48 timmars mellanrum inom 7 dagar före C2D1, i frånvaro av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF)-behandling under denna 7-dagarsperiod<\/li>
            • DEL B: Trombocytantal ≥ 50 000\/μL, uppmätt två gånger med cirka 48 timmars mellanrum inom 7 dagar före C2D1, i frånvaro av trombocyttransfusioner eller tillväxtfaktorbehandlingar som ökar trombokoncentrationen under denna 7-dagarsperiod<\/li>
            • DEL B: Hemoglobin > 8 g\/L inom 7 dagar före C2D1, oavsett transfusionsstöd<\/li>
            • DEL B: Dag +30 (+\/- 5 dagar) kimerism av ≥ 70 % donator-CD3+-celler och 100 % donator-CD33+-celler<\/li>
            • DEL B: För personer i fertil ålder, negativt graviditetstest inom 72 timmar före C2D1<\/li>
            • DONATOR: Donatorn är villig och kan donera<\/li>
            • DONATOR: Obesläktad donator med 7\/8 eller 8\/8 matchning vid human leukocytantigen (HLA)-A, -B, -C och -DRB1 med högupplöst DNA-baserad typning. Obesläktad donator måste vara villig att donera perifera blodstamceller<\/li>
            • DONATOR: Ålder 18-35 år vid tidpunkten för utredningsförfrågan för PBSC-donation<\/li>
            • DONATOR: Uppfyller donatorregistrens medicinska lämplighetskrav för PBSC-donation<\/li>
            • DONATOR: Måste genomgå screening, testning och fastställande av lämplighet enligt aktuella amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) krav såsom definierat i 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271 Subpart C och tillämpliga vägledande dokument. Donatorer kommer att testas med kit som är FDA-licensierade, godkända eller godkända för screening av humana cell- och vävnadsdonatorer. Provtestning kommer att utföras på Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierade laboratorier<\/li>
            • DONATOR: Måste samtycka till att donera PBSC<\/li>
            • DONATOR: Måste ha förmåga att lämna informerat samtycke enligt standard (icke-studierelaterat) informerat samtycke enligt tillämpliga donatorregulatoriska krav<\/li><\/ul>

              Exklusionskriterier:<\/p>

              • DEL A: Patienter med aktivt centrala nervsystemet (CNS)-engagemang av AML. Tidigare diagnos av CNS-engagemang av AML tillåts om botande behandling har getts<\/li>
              • DEL A: Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som förhindrar oral läkemedelsadministration<\/li>
              • DEL A: Patienter med tidigare intolerans mot något av interventionsläkemedlen eller komponent av formuleringarna<\/li>
              • DEL A: Patienter med tidigare misslyckad behandling med ruxolitinib<\/li>

              • DEL A: Patienter med historia av annan malignitet inom 5 år före screening, med undantag för följande:<\/p>

                • Adekvat behandlat in situ-karcinom i cervix uteri eller in situ-karcinom i bröst;<\/li>
                • Basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcellscancer i huden;<\/li>
                • Tidigare icke-hematologisk malignitet som har behandlats med kurativ avsikt (dvs. begränsad och kirurgiskt resekerad eller behandlad med andra modaliteter);<\/li>
                • Myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller myeloproliferativ neoplasi (endast tillåtet om det omvandlats till AML och AML bör vara indikationen för märgtransplantation)<\/li><\/ul><\/li>
                • DEL A: Patienter med ejektionsfraktion (EF) < 40 % och patienter med New York Heart Association (NYHA) grad III eller IV hjärtsvikt<\/li>
                • DEL A: Patienter med historia av lungemboli eller hjärtinfarkt inom 6 månader före cykel 1 dag 1 (C1D1). Behandlade djupa ventromboser (DVT) är tillåtna<\/li>
                • DEL A: Patienter med känd historia av stroke (inklusive intrakraniell blödning) inom 60 dagar före start av konditionering<\/li>
                • DEL A: Patienter som behandlats med ett prövningsmedel, en känd JAK1\/2-hämmare (förutom ruxolitinib) eller en standardbehandling mot cancer, inklusive kemoterapi och strålterapi, inom 5 halveringstider före C1D1, eller enligt institutionell praxis<\/li>
                • DEL A: Patienter som behandlats med ett biologiskt medel (t.ex. en monoklonal antikropp) med antineoplastisk avsikt inom 30 dagar före C1D1, eller enligt institutionell praxis<\/li>
                • DEL A: Patienter med känd kliniskt signifikant leversjukdom definierad som pågående läkemedelsinducerad leverskada, alkoholrelaterad leversjukdom, icke-alkoholisk steatohepatit, primär biliär cirros, extrahepatisk obstruktion orsakad av gallsten, levercirros, portal hypertension eller historia av autoimmun hepatit<\/li>
                • DEL A: Patienter med känd human immunbristvirus (HIV) infektion. HIV-infektion, även när den kontrolleras med kombinations antiretroviral terapi, är inte tillåten på grund av ökad risk för dödliga infektioner associerade med märgsuppressiv terapi. Studier av deltagare under kombinations antiretroviral terapi kan genomföras vid ett senare tillfälle<\/li>
                • DEL A: Patienter med historia av aktiv tuberkulos (TB)<\/li>

                • DEL A: Patienter med känd aktiv svår akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion<\/p>

                  • Försökspersoner med bekräftad SARS-CoV-2-infektion måste screenas som misslyckad och kan bara screenas om efter att de uppfyller institutionens SARS-CoV-2-infektion virala clearance-kriterier<\/li><\/ul><\/li>
                  • DEL A: Patienter med tecken på kliniskt signifikant systemisk infektion<\/li>
                  • DEL A: Patienter med kliniskt signifikant koagulationsavvikelse definierad av internationellt normaliserat ratio (INR) > 1,5<\/li>
                  • DEL A: Patienter med nyligen utförda betydande medicinska ingrepp, såsom större operationer inom 28 dagar före C1D1. Standardbehandlingsprocedurer för patienter med hematologiska maligniteter, såsom biopsier och lumbalpunktioner, är tillåtna<\/li>
                  • DEL A: Patienter med psykiatrisk sjukdom\/social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studien<\/li>
                  • DEL A: Patienter med historia av kliniskt signifikant medicinskt tillstånd (inklusive samsjuklighet) och ingen annan anledning, enligt utredarens bedömning, som skulle kunna störa patientens följsamhet till studieprotokollet eller göra patienten olämplig för studieläkemedlen<\/li>
                  • DEL B: Patienter med tecken på primär transplantationssvikt (PGF) eller sekundär transplantationssvikt (SGF) under pågående del A eller SGF vid screening för del B<\/li>
                  • DEL B: Patienter som upplevt en dosbegränsande toxicitet (DLT) i del A<\/li>
                  • DEL B: Patienter som behandlats med ett prövningsmedel, en känd JAK1\/2-hämmare (förutom ruxolitinib) eller standardbehandlings kemoterapi eller strålterapi inom 5 halveringstider av C2D1, eller enligt institutionell praxis<\/li>
                  • DEL B: Patienter som behandlats med ett biologiskt medel av antineoplastisk avsikt inom 30 dagar av C2D1, eller enligt institutionell praxis<\/li>
                  • DEL B: Patienter med plan för annan underhållsbehandling utanför denna prövning, inklusive en FLT3-ITD-hämmare<\/li>
                  • DEL B: Patienter med tecken på kliniskt signifikant, okontrollerad systemisk infektion<\/li>
                  • DEL B: Patienter med Mount Sinai Acute Graft Versus Host Disease International Consortium (MAGIC) grad II eller högre aktiv aGVHD<\/li>
                  • DEL B: Patienter med pågående eller planerad behandling med prednisonekvivalent av ≥ 10 mg dagligen för GVHD-behandling eller annan sjukdom<\/li>
                  • DEL B: Patienter med nydiagnostiserat psykiatriskt tillstånd eller ny social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studien<\/li>
                  • DEL B: Patienter med ny eller nyligen kliniskt signifikant medicinskt tillstånd (inklusive samsjuklighet) eller någon annan anledning, enligt utredarens bedömning, som skulle kunna störa patientens följsamhet till studieprotokollet eller göra patienten olämplig för studieläkemedlen<\/li>
                  • DONATOR: Mottagaren har tecken på donatorspecifik HLA-antikropp (DSA). Om mottagaren är positiv för HLA-antikroppar mot ett felmatchat HLA hos den valda donatorn, definierat som förekomst av DSA mot någon felmatchad HLA-allel\/antigen vid någon av följande loci (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, - DQB1, -DPA1, -DPB1) med medelfluorescensintensitet (MFI) > 3000 av mikroarray-baserad singelantigen-testning, kommer donatorn att uteslutas. Hos patienter som får röda blodkropps eller trombocyttransfusioner bör DSA-utvärdering utföras före donatormobilisering och påbörjande av mottagarens förberedande regim när det är möjligt<\/li>
                  • DONATOR: Donatorer med positivt coronavirus disease 2019 (COVID-19) testresultat (bekräftat med PCR) inom 72 timmar (hr) efter stamcellsinsamling<\/li><\/ul>