Ruxolitinib azacitidinnel való fenntartó kezelése akut mieloid leukémiában szenvedő betegeknél, akik csökkent intenzitású allogén őssejt-transzplantáción esnek át

Beválasztási kritériumok:

• A RÉSZ: Hajlandóság írásos beleegyező nyilatkozat megadására a vizsgálatspecifikus eljárások vagy beavatkozások megkezdése előtt. Amennyiben a résztvevő önállóan nem képes beleegyezni, azt a törvényes képviselőjének (LAR) kell megadnia.
• A RÉSZ: Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• A RÉSZ: Az AML minden típusa és kategóriája az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2022. évi besorolása szerint, kivéve az akut promielocitás leukémiát (APL).
• A RÉSZ: Teljes remisszió (CR) vagy nem teljes vérkép-helyreállással járó teljes remisszió (CRi) a remisszió indukcióját követően a transzplantációhoz való átmenethez a European LeukemiaNet 2022 kockázati rétegződés (ELN 2022) szerint.
• A RÉSZ: Tervezett allogén őssejt-transzplantáció (alloHSCT) granulocita kolónia-stimuláló faktorral mozgósított perifériás vér őssejtekkel (PBSC) és a transzplantáció előtti kondicionáló kórkép státuszának CR vagy CRi felmérése az ELN 2022 kritériumai szerint.
• A RÉSZ: A betegnél magas a relapszus kockázata a citogenetikai jellemzők, a következő generációs szekvenálással (NGS) végzett minimális reziduális betegség (MRD) és/vagy az ELN 2022 szerinti kedvezőtlen kockázatú betegség meghatározása alapján a kezelőorvos véleménye szerint.
• A RÉSZ: A betegeknek rendelkezniük kell nem rokon PBSC donorral, aki megfelel a vizsgálat donor kiválasztási követelményeinek.

• A RÉSZ: Csak csökkentett intenzitású (RIC) vagy nem myeloablatív (NMA) kondicionálás tervezhető, és a beteg nem alkalmas myeloablatív kondicionálásra (MAC). A transzplantáció utáni ciklofoszfamid / takrolimusz / mikofenolát-mofetil (PTCy/Tac/MMF) GVHD profilaxis tervezett, PTCy 25 mg/kg/nap adagban a +3. és +4. napon a HSCT után.

  • Engedélyezett kondicionáló sémák (intézményi protokoll szerint):

    • Csökkentett intenzitású kondicionálás:

      • Fludarabin / melfalán

        • A melfalán dózisának 100-ra csökkentése 140 helyett a kezelőorvos döntése alapján engedélyezett.

    • Nem myeloablatív kondicionálás:

      • Fludarabin / buszulfán / teljes test besugárzás (TBI)
      • Fludarabin / TBI
• A RÉSZ: Tartalék graft donor (megfelel a vizsgálati donor kiválasztási követelményeinek) azonosítva és készen a graft elégtelenség eseteire.
• A RÉSZ: Karnofsky teljesítmény státusz (KPS) ≥ 50%.
• A RÉSZ: Közvetlen bilirubin ≤ 3 × a normálérték felső határa (ULN) a kondicionálás megkezdése előtt 7 napon belül. Leukémiás érintettségben vagy Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél a közvetlen bilirubinnak ≤ 2 × ULN-nak kell lennie a kondicionálás megkezdése előtti 7 napon belül.
• A RÉSZ: Kreatinin-clearance > 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlettel számolva vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve.
• A RÉSZ: Hajlandóság a standard ellátás (SOC) vérkészítményeinek fogadására.
• A RÉSZ: Krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés bizonyítéka (azaz hepatitis B felületi antigén [HBsAg]-pozitív, kimutathatatlan vagy alacsony HBV dezoxiribonukleinsav [DNS] szinttel) HBV-terápia hiányában, vagy szerológiai bizonyíték a korábbi, lezajlott HBV-fertőzésre (azaz HBsAg-negatív és hepatitis B vírus core antitest [anti-HBc-pozitív]) megengedett abban az esetben, ha a beteg egyetért a megfelelő intézményi irányelv szerinti profilaxissal.

• A RÉSZ: Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés anamnézisében megengedett, ha korábban gyógyító kezelés történt, vagy a HCV vírusterhelése szerológiával vagy polimeráz láncreakcióval (PCR) kimutathatatlan.

  • Azok a betegek jogosultak, akik HCV antitest (Ab) szeropozitívak, de HCV ribonukleinsav (RNS) negatívak a korábbi kezelés vagy természetes gyógyulás miatt.
• A RÉSZ: Fogamzóképes korú személyeknél (PCBP) negatív terhességi teszt a kondicionálás megkezdése előtti ≤ 7 napon belül.
• A RÉSZ: A ruxolitinib káros hatással lehet a magzatra az anyaméhben. Továbbá nem ismert, hogy a gyógyszerek bármelyike átmeneti káros hatással van-e a sperma összetételére. A PCBP résztvevőknek és a termékeny spermát termelő résztvevőknek hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlásra vonatkozó vizsgálati követelmények betartására a kondicionálás kezdetétől a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 120 napig. Ha egy résztvevő vagy a résztvevő szexuális partnere teherbe esik, vagy terhességet gyanítanak a vizsgálatban való részvétel során, a személynek haladéktalanul tájékoztatnia kell a kezelőorvosát.
• A RÉSZ: Nem ismert, hogy a ruxolitinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és a szoptatott csecsemőben fellépő súlyos mellékhatások lehetősége miatt a betegeknek a vizsgálat teljes 2 éve alatt bele kell egyezniük abba, hogy nem szoptatnak a vizsgálatba való beiratkozáshoz.
• B RÉSZ: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,000/μL, két alkalommal mérve, kb. 48 órás időközzel, a C2D1 előtti 7 napon belül, granulocita kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) kezelés nélkül ezen 7 napos időszak alatt.
• B RÉSZ: Thrombocytaszám ≥ 50,000/μL, két alkalommal mérve, kb. 48 órás időközzel, a C2D1 előtti 7 napon belül, thrombocyta-transzfúzió vagy thrombocytaszámot növelő növekedési faktor terápia nélkül ezen 7 napos időszak alatt.
• B RÉSZ: Hemoglobin > 8 g/L a C2D1 előtti 7 napon belül, transzfúziós támogatástól függetlenül.
• B RÉSZ: A +30. napon (+/- 5 nap) ≥ 70%-os donor CD3+ sejtes és 100%-os donor CD33+ sejtes kimerizmus.
• B RÉSZ: Fogamzóképes korú személyeknél (PCBP) negatív terhességi teszt a C2D1 előtt 72 órán belül.
• DONOR: A donor hajlandó és képes adományozni.
• DONOR: Nem rokon donor, akinek 7/8 vagy 8/8 egyezése van humán leukocita antigén (HLA)-A, -B, -C és -DRB1 lókuszokon nagy felbontásban DNS-alapú tipizálással. A nem rokon donornak hajlandónak kell lennie perifériás vér őssejtek adományozására.
• DONOR: Életkor 18-35 év a PBSC adományozásra irányuló kivizsgálási kérelem időpontjában.
• DONOR: Meg kell felelnie a donorregiszterek PBSC adományozásra vonatkozó orvosi alkalmassági követelményeinek.
• DONOR: Szűrésen, tesztelésen és alkalmasság megállapításán kell átesnie az Élelmiszer- és Gyógyszerészeti Hatóság (FDA) jelenlegi követelményei szerint, a 21. szövetségi előírások kódexe (CFR) 1271. C. alfejezetben és a vonatkozó iránymutatási dokumentumokban meghatározottak szerint. A donorokat FDA által engedélyezett, jóváhagyott vagy humán sejt- és szövet/szöveti termék donor szűrésére jóváhagyott kitekkel kell tesztelni. A minták tesztelését Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) által minősített laboratóriumokban kell végezni.
• DONOR: Egyet kell értenie a PBSC adományozással.
• DONOR: Képesnek kell lennie a beleegyezés megadására a szabványos (nem vizsgálati) beleegyező nyilatkozat szerint a vonatkozó donor szabályozási követelményeknek megfelelően.

Kizárási kritériumok:

• A RÉSZ: Aktív központi idegrendszeri (CNS) érintettséggel járó AML-ben szenvedő betegek. Az AML korábbi CNS érintettsége megengedett, ha gyógyító kezelésen esett át.
• A RÉSZ: Malabszorpciós szindrómában vagy a gyógyszer szájon át történő adagolását kizáró egyéb állapotban szenvedő betegek.
• A RÉSZ: Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy a formulációk összetevőivel szembeni korábbi intolerancia a betegnél.
• A RÉSZ: Korábbi sikertelen ruxolitinib kezelés a betegnél.

• A RÉSZ: Bármely más rosszindulatú daganat a kórelőzményben a szűrést megelőző 5 éven belül, a következők kivételével:

  • Megfelelően kezelt in situ méhnyakrák vagy in situ emlőkarcinóma;
  • A bőr bazálissejtes karcinómája vagy lokalizált laphámsejtes karcinómája;
  • Korábbi nem hematológiai rosszindulatú daganat, amelyet sikeresen gyógyító szándékkal kezeltek (azaz korlátozott és műtétileg eltávolított vagy más modalitással kezelt);
  • Mielodiszpláziás szindróma (MDS) vagy mieloproliferatív neoplázia (csak akkor engedélyezett, ha AML-é alakult át, és az AML-nek kell lennie a csontvelő-transzplantáció indikációjának).
• A RÉSZ: 40%-nál kisebb ejekciós frakciójú (EF) betegek, valamint a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. fokozatú szívelégtelenségben szenvedő betegek.
• A RÉSZ: Tüdőembólia (PE) vagy szívinfarktus (MI) a kórelőzményben az 1. ciklus 1. napját (C1D1) megelőző 6 hónapon belül. Kezelt mélyvénás trombózis (DVT) megengedett.
• A RÉSZ: Ismert stroke (beleértve az intracranialis vérzést) a kórelőzményben a kondicionálás megkezdése előtt 60 napon belül.
• A RÉSZ: Vizsgálati szerrel, ismert JAK1/2 gátlóval (a ruxolitinib kivételével) vagy standard ellátás (SOC) daganatellenes terápiával (beleértve a kemoterápiát és a sugárterápiát) kezelt betegek a C1D1 előtti 5 felezési időn belül, vagy az intézményi gyakorlat szerint.
• A RÉSZ: Biológiai szerrel (pl. monoklonális antitesttel) végzett daganatellenes kezelésben részesült betegek a C1D1 előtti 30 napon belül, vagy az intézményi gyakorlat szerint.
• A RÉSZ: Ismert, klinikailag jelentős májbetegségben szenvedő betegek, amelyet folyamatban lévő gyógyszer okozta májkárosodás, alkoholos májbetegség, nem alkoholos steatohepatitis, primer biliaris cirrhosis, epehólyagkő okozta extrahepatikus obstrukció, májcirrhosis, portális hipertónia vagy autoimmun hepatitis anamnézisében definiálnak.
• A RÉSZ: Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek. A HIV-fertőzés, még kombinált antiretrovirális terápiával kontrollált esetben sem engedélyezett a csontvelő-szuppresszív terápiával összefüggő halálos fertőzések fokozott kockázata miatt. Kombinált antiretrovirális terápiában részesülő résztvevők bevonása későbbi időpontban lehetséges.
• A RÉSZ: Aktív tuberkulózis (TB) anamnézisében.

• A RÉSZ: Ismert aktív súlyos akut légzőszervi szindróma koronavírus 2 (SARS-CoV-2) fertőzés.

  • A megerősített SARS-CoV-2 fertőzésben szenvedő alanyokat szűrési kudarcként kell kezelni, és csak akkor szűrhetők újra, ha megfelelnek az intézményi SARS-CoV-2 fertőzés vírus clearance kritériumainak.
• A RÉSZ: Klinikailag jelentős szisztémás fertőzés jelei.
• A RÉSZ: Klinikailag jelentős véralvadási rendellenesség, amelyet a nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5 határoz meg.
• A RÉSZ: Jelentős orvosi beavatkozások, például nagy műtét a C1D1-t megelőző 28 napon belül. A hematológiai rosszindulatú daganatos betegek standard ellátásának megfelelő eljárások, mint a biopsziák és lumbálpunkciók, engedélyezettek.
• A RÉSZ: Pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozná a vizsgálatban való együttműködést.
• A RÉSZ: Klinikailag jelentős betegség(ek) (beleértve a társbetegségeket) anamnézisében, és nincs más ok, a vizsgáló döntése alapján, amely befolyásolhatná a beteg vizsgálati protokoll betartását, vagy alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálati gyógyszerek fogadására.
• B RÉSZ: Primer graft elégtelenség (PGF) vagy szekunder graft elégtelenség (SGF) bizonyítékai az A részben való részvétel alatt, vagy SGF a B rész szűrése során.
• B RÉSZ: Az A részben dóziskorlátozó toxicitást (DLT) tapasztaló betegek.
• B RÉSZ: Vizsgálati szerrel, ismert JAK1/2 gátlóval (a ruxolitinib kivételével) vagy SOC kemoterápiával vagy sugárterápiával kezelt betegek a C2D1 előtti 5 felezési időn belül, vagy az intézményi gyakorlat szerint.
• B RÉSZ: Biológiai daganatellenes szerrel kezelt betegek a C2D1 előtti 30 napon belül, vagy az intézményi gyakorlat szerint.
• B RÉSZ: A vizsgálaton kívüli egyéb fenntartó terápia (beleértve a FLT3-ITD gátlót) tervezésével rendelkező betegek.
• B RÉSZ: Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szisztémás fertőzés jelei.
• B RÉSZ: Mount Sinai Acute Graft Versus Host Disease International Consortium (MAGIC) fokozatú II. vagy annál súlyosabb aktív aGVHD.
• B RÉSZ: Folyamatban lévő vagy tervezett ≥ 10 mg prednizon ekvivalens napi adaggal történő terápia GVHD kezelésére vagy más betegségre.
• B RÉSZ: Újonnan diagnosztizált pszichiátriai betegség vagy új társadalmi helyzet, amely korlátozná a vizsgálatban való együttműködést.
• B RÉSZ: Új vagy közelmúltbeli, klinikailag jelentős betegség(ek) (beleértve a társbetegségeket) anamnézisében, vagy bármely más ok, a vizsgáló döntése alapján, amely befolyásolhatná a beteg vizsgálati protokoll betartását, vagy alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálati gyógyszerek fogadására.
• DONOR: A recipiensnek donor-specifikus HLA antitest (DSA) bizonyítéka van. Ha a recipiens pozitív HLA antitestekre a kiválasztott donor egy nem egyező HLA lókuszán, az alábbi lókuszok bármelyikének nem egyező alléljára/antigénjére irányuló DSA jelenléteként definiálva (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1), 3000-nél nagyobb átlagos fluoreszcencia intenzitással (MFI) mikroarray alapú egyedi antigén gyöngy tesztben, a donor kizárásra kerül. Vörösvérsejt- vagy thrombocyta transzfúzióban részesülő betegeknél a DSA értékelést lehetőség szerint a donor mobilizációja és a recipiens előkészítő kezelésének megkezdése előtt kell elvégezni.
• DONOR: Pozitív koronavírus-betegség 2019 (COVID-19) teszteredményekkel (PCR-rel megerősítve) rendelkező donorok az őssejt levételt megelőző 72 órán (óra) belül.