Поддерживающая терапия ruxolitinib с азацитидином для лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом, проходящих сниженной интенсивности аллогенную трансплантацию стволовых клеток

Критерии включения:

• ЧАСТЬ А: Готовность предоставить письменное информированное согласие до выполнения любых процедур или вмешательств, специфичных для исследования. Для участников, которые не могут самостоятельно дать согласие, согласие должен предоставить законный уполномоченный представитель (LAR).
• ЧАСТЬ А: Возраст ≥ 18 лет на момент получения согласия.
• ЧАСТЬ А: Все типы и категории ОМЛ, по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ).
• ЧАСТЬ А: Полная ремиссия (CR) или полная ремиссия с неполным восстановлением показателей крови (CRi) после индукции ремиссии для перехода к трансплантации в соответствии со стратификацией риска European LeukemiaNet 2022 (ELN 2022).
• ЧАСТЬ А: Запланированная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) с использованием мобилизованных гранулоцитарным колониестимулирующим фактором стволовых клеток периферической крови (PBSC) и оценка статуса заболевания до кондиционирования, соответствующая CR или CRi по критериям ELN 2022.
• ЧАСТЬ А: Пациент имеет высокий риск рецидива на основании цитогенетики, минимальной остаточной болезни (MRD) по секвенированию нового поколения (NGS), и/или определения неблагоприятного риска по ELN 2022 на усмотрение лечащего врача.
• ЧАСТЬ А: Пациенты должны иметь неродственного донора PBSC, соответствующего требованиям отбора доноров по исследованию.

• ЧАСТЬ А: Допускается только кондиционирование со сниженной интенсивностью (RIC) или немиелоаблативное кондиционирование (NMA), пациент не является кандидатом на миелоаблативное кондиционирование (MAC). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) с использованием посттрансплантационного циклофосфамида/такролимуса/микофенолата мофетила (PTCy/Tac/MMF) с PTCy в дозе 25 мг/кг/день на день +3 и день +4 после ТГСК запланирована.

  • Разрешенные режимы кондиционирования (по протоколу учреждения):

    • Режимы со сниженной интенсивностью:

      • Флударабин/мелфалан

        • Допускается снижение дозы мелфалана до 100 вместо 140 по усмотрению лечащего врача.

    • Немиелоаблативное кондиционирование:

      • Флударабин/бусульфан/тотальное облучение тела (TBI).
      • Флударабин/TBI.
• ЧАСТЬ А: Определен резервный донор (соответствующий требованиям отбора доноров по исследованию), готовый на случай неудачи приживления трансплантата.
• ЧАСТЬ А: Функциональный статус по Карнофски (KPS) ≥ 50%.
• ЧАСТЬ А: Прямой билирубин в пределах нормы (ULN) в течение 7 дней до начала кондиционирования. У пациентов с лейкемическим поражением или синдромом Жильбера прямой билирубин должен быть ≤ 2 x ULN в течение 7 дней до начала кондиционирования.
• ЧАСТЬ А: Клиренс креатинина > 30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный по суточной моче.
• ЧАСТЬ А: Готовность получать трансфузии стандартных компонентов крови (SOC).
• ЧАСТЬ А: Допускаются признаки хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) (т.е., поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] положительный с неопределяемой или низкой ДНК HBV) в отсутствие терапии HBV, или серологические признаки перенесенной инфекции HBV (т.е., HBsAg-отрицательный и положительный антитела к ядерному антигену вируса гепатита B [анти-HBc]), при условии согласия пациента на соответствующую профилактику по руководству учреждения.

• ЧАСТЬ А: Наличие в анамнезе инфекции вируса гепатита C (HCV) допускается при условии предшествующего радикального лечения или неопределяемой вирусной нагрузки HCV по данным серологии или полимеразной цепной реакции (ПЦР).

  • Пациенты с положительными антителами к HCV (HCV Ab) и отрицательной РНК HCV вследствие предшествующего лечения или естественного разрешения подходят для включения.
• ЧАСТЬ А: Для лиц детородного возраста (PCBP) отрицательный тест на беременность за ≤ 7 дней до начала кондиционирования.
• ЧАСТЬ А: Руксолитиниб может оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Кроме того, неизвестно, оказывают ли какие-либо из лекарственных препаратов временное негативное влияние на состав спермы. Лица детородного возраста и участники, способные к продуцированию жизнеспособных сперматозоидов, должны быть готовы соблюдать требования исследования к контрацепции, начиная с момента начала кондиционирования и в течение 120 дней после прекращения исследуемого лечения. Если участница или половая партнерша участника беременны или подозревают беременность во время участия в исследовании, они должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• ЧАСТЬ А: Неизвестно, выделяются ли руксолитиниб или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку многие препараты выделяются в грудное молоко, а также из-за риска серьезных побочных реакций у детей на грудном вскармливании, пациенты должны согласиться не кормить грудью в течение всех 2 лет исследования, чтобы иметь право на включение.
• ЧАСТЬ Б: Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥ 1000/мкл, измеренное дважды с интервалом приблизительно 48 часов в течение 7 дней до C2D1, при отсутствии лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) в течение этого 7-дневного периода.
• ЧАСТЬ Б: Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл, измеренное дважды с интервалом приблизительно 48 часов в течение 7 дней до C2D1, при отсутствии трансфузий тромбоцитов или терапии факторами роста, повышающими уровень тромбоцитов, в течение этого 7-дневного периода.
• ЧАСТЬ Б: Гемоглобин > 8 г/л в течение 7 дней до C2D1, независимо от проведения трансфузий.
• ЧАСТЬ Б: День +30 (+/- 5 дней) химеризм ≥ 70% донорских CD3+ клеток и 100% донорских CD33+ клеток.
• ЧАСТЬ Б: Для лиц детородного возраста отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до C2D1.
• ДОНОР: Донор желает и может сдать материал.
• ДОНОР: Неродственный донор с совпадением 7/8 или 8/8 по локусам HLA-A, -B, -C и -DRB1 на высоком разрешении с использованием типирования на основе ДНК. Неродственный донор должен быть готов сдать периферические стволовые клетки крови.
• ДОНОР: Возраст 18–35 лет на момент запроса на предварительное обследование для донации PBSC.
• ДОНОР: Соответствовать требованиям медицинской пригодности регистров доноров для донации PBSC.
• ДОНОР: Должен пройти скрининг, тестирование и определение соответствия требованиям согласно действующим требованиям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), как указано в разделе 21 Кодекса федеральных нормативных актов (CFR) 1271, подраздел C, и соответствующим руководствам. Доноры будут тестироваться с использованием наборов, лицензированных, одобренных или разрешенных FDA для скрининга доноров человеческих клеток и тканей. Образцы будут тестироваться в сертифицированных по стандартам CLIA лабораториях.
• ДОНОР: Должен согласиться на донацию PBSC.
• ДОНОР: Должен иметь способность дать информированное согласие в соответствии со стандартным (не исследовательским) информированным согласием согласно действующим нормативным требованиям.

Критерии исключения:

• ЧАСТЬ А: Пациенты с активным поражением центральной нервной системы (ЦНС) при ОМЛ. Перенесенное поражение ЦНС при ОМЛ допускается при условии радикального лечения.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с синдромом мальабсорбции или другим состоянием, исключающим прием лекарственного препарата внутрь.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с предшествующей непереносимостью любого из исследуемых препаратов или компонентов составов.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с предшествующей неэффективностью лечения руксолитинибом.

• ЧАСТЬ А: Пациенты с наличием в анамнезе любого другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до скрининга, за исключением:

  • Адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы;
  • Базальноклеточный рак кожи или локализованный плоскоклеточный рак кожи;
  • Предшествующее негематологическое злокачественное новообразование, успешно пролеченное с намерением вылечить (т.е. ограниченное и хирургически удаленное или леченное другими методами);
  • Миелодиспластический синдром (МДС) или миелопролиферативное новообразование (допускается только в случае трансформации в ОМЛ, и ОМЛ должно быть показанием для трансплантации костного мозга).
• ЧАСТЬ А: Пациенты с фракцией выброса (ФВ) < 40% и пациенты с сердечной недостаточностью III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• ЧАСТЬ А: Пациенты с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) или инфарктом миокарда (ИМ) в течение 6 месяцев до цикла 1 дня 1 (C1D1). Пролеченные тромбозы глубоких вен (ТГВ) допускаются.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с зарегистрированным в анамнезе инсультом (включая внутричерепное кровоизлияние) в течение 60 дней до начала кондиционирования.
• ЧАСТЬ А: Пациенты, получавшие терапию: исследуемым препаратом; известным ингибитором JAK1/2 (за исключением руксолитиниба); или стандартной противоопухолевой терапией (SOC), включая химиотерапию и лучевую терапию, в течение 5 периодов полувыведения до C1D1 или по правилам учреждения.
• ЧАСТЬ А: Пациенты, получавшие терапию биологическим агентом (например, моноклональным антителом) с антинеопластической целью в течение 30 дней до C1D1 или по правилам учреждения.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с известным клинически значимым заболеванием печени, включая: текущее лекарственное поражение печени; алкогольную болезнь печени; неалкогольный стеатогепатит; первичный билиарный цирроз; внепеченочную обструкцию, вызванную холелитиазом; цирроз печени с портальной гипертензией; аутоиммунный гепатит в анамнезе.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). ВИЧ-инфекция даже при контроле комбинированной антиретровирусной терапией не допускается из-за повышенного риска летальных инфекций, связанных с миелосупрессивной терапией. Исследования с участием пациентов на комбинированной антиретровирусной терапии могут быть проведены позднее.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) в анамнезе.

• ЧАСТЬ А: Пациенты с известной активной инфекцией тяжелого острого респираторного синдрома, вызываемого коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).

  • Субъекты с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 должны быть признаны не прошедшими скрининг и могут проходить повторый скрининг только после того, как соответствуют критериям вирусного клиренса SARS-CoV-2 согласно учреждению.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с признаками клинически значимой системной инфекции.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с клинически значимым нарушением коагуляции, определяемым международным нормализованным отношением (МНО) > 1,5.
• ЧАСТЬ А: Пациенты, перенесшие недавние значительные медицинские вмешательства, такие как крупная операция в течение 28 дней до C1D1. Стандартные процедуры для пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, такие как биопсии и люмбальные пункции, разрешены.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с психическим заболеванием или социальной ситуацией, которые могут ограничить соблюдение протокола исследования.
• ЧАСТЬ А: Пациенты с клинически значимыми медицинскими состояниями (включая сопутствующие заболевания) и любыми другими причинами, по определению исследователя, которые могут помешать соблюдению протокола исследования или сделать пациента неподходящим кандидатом для получения исследуемых препаратов.
• ЧАСТЬ Б: Пациенты с первичной неудачей трансплантата (PGF) или вторичной неудачей трансплантата (SGF) во время участия в Части А или SGF во время скрининга для Части Б.
• ЧАСТЬ Б: Пациенты, у которых имелась дозолимитирующая токсичность (DLT) в Части А.
• ЧАСТЬ Б: Пациенты, получавшие исследуемый агент; известный ингибитор JAK1/2 (за исключением руксолитиниба); или стандартную химиотерапию или лучевую терапию в течение 5 периодов полувыведения до C2D1 или по правилам учреждения.
• ЧАСТЬ Б: Пациенты, получавшие биологический агент с антинеопластической целью в течение 30 дней до C2D1 или по правилам учреждения.
• ЧАСТЬ Б: Пациенты с запланированной другой поддерживающей терапией вне данного исследования, включая ингибиторы FLT3-ITD.
• ЧАСТЬ Б: Пациенты с признаками клинически значимой неконтролируемой системной инфекции.
• ЧАСТЬ Б: Пациенты с активной острой РТПХ (aGVHD) степени II или выше по критериям MAGIC (Mount Sinai Acute Graft Versus Host Disease International Consortium).
• ЧАСТЬ Б: Пациенты с текущей или запланированной терапией дозой, эквивалентной преднизолону ≥ 10 мг ежедневно для лечения РТПХ или другого заболевания.
• ЧАСТЬ Б: Пациенты с впервые диагностированным психическим заболеванием или новой социальной ситуацией, ограничивающей соблюдение протокола.
• ЧАСТЬ Б: Пациенты с новыми или недавними клинически значимыми медицинскими состояниями (включая сопутствующие заболевания) или любыми другими причинами, по определению исследователя, которые могут помешать соблюдению протокола или сделать пациента неподходящим кандидатом.
• ДОНОР: У реципиента имеется донор-специфическое антитело против HLA (DSA). Если у реципиента есть HLA-антитела к несовместимому HLA выбранного донора, определяемые как наличие DSA к любому несовместимому аллелю/антигену HLA в следующих локусах (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, - DQB1, -DPA1, -DPB1) с MFI > 3000 по результатам тестирования на одноантигенных микрочипах, донор будет исключен. У пациентов, получающих трансфузии эритроцитов или тромбоцитов, оценка DSA должна быть выполнена до мобилизации донора и начала режима подготовки реципиента, когда это возможно.
• ДОНОР: Доноры с положительными результатами теста на коронавирусную болезнь 2019 года (COVID-19) (подтверждено методом ПЦР) в течение 72 часов до забора стволовых клеток.