Manutenção com Ruxolitinib e Azacitidina para o Tratamento de Doentes com Leucemia Mieloide Aguda Submetidos a Transplante Alogénico de Células Estaminais com Intensidade Reduzida

Critérios de Inclusão:<\/p>

• PARTE A: Disposição para fornecer consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento ou intervenção específicos do estudo. Para participantes que não possam dar consentimento de forma independente, um representante legalmente autorizado (LAR) deve fornecer consentimento.<\/li>
• PARTE A: Idade ≥ 18 anos, no momento do consentimento.<\/li>
• PARTE A: Todos os tipos e categorias de LMA, conforme definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) 2022, exceto leucemia promielocítica aguda (LPA).<\/li>
• PARTE A: Em remissão completa (RC) ou remissão completa com recuperação incompleta do hemograma (RCi) após indução de remissão para transição para transplante, de acordo com a Estratificação de Risco da European LeukemiaNet 2022 (ELN 2022).<\/li>
• PARTE A: AloHSCT planeado com células estaminais do sangue periférico mobilizadas com fator estimulador de colónias de granulócitos (PBSCs) e avaliação do estado da doença antes do condicionamento do transplante em RC ou RCi, conforme definido pelos critérios da ELN 2022.<\/li>
• PARTE A: O paciente apresenta alto risco de recaída com base em citogenética, DMR por sequenciação de nova geração (NGS) e\/ou definição de ELN 2022 de doença de risco adverso, de acordo com a opinião do médico assistente.<\/li>
• PARTE A: Os pacientes devem ter um dador de PBSC não aparentado que cumpra os requisitos de seleção de dadores do estudo.<\/li>

• PARTE A: Apenas condicionamento de intensidade reduzida (RIC) ou não mieloablativo (NMA) deve ser planeado, e o paciente não é candidato a condicionamento mieloablativo (MAC). Está planeada profilaxia de DECH com ciclofosfamida pós-transplante \/ tacrolimus \/ micofenolato de mofetilo (PTCy\/Tac\/MMF) com PTCy a 25 mg\/kg\/dia no Dia +3 e Dia +4 após HSCT.<\/p>

  • Regimes de condicionamento permitidos (de acordo com o protocolo institucional):<\/p>

    • Condicionamento de intensidade reduzida:<\/p>

      • Fludarabina \/ Melfalano:<\/p>

        • A redução da dose de melfalano para 100 em vez de 140 é permitida a critério do médico assistente.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

        • Condicionamento Não Mieloablativo:<\/p>

          • Fludarabina \/ Bussulfano \/ Irradiação Corporal Total (TBI)<\/li>
          • Fludarabina \/ TBI<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
          • PARTE A: Dador de reserva (que cumpra os requisitos de seleção de dadores do estudo) identificado e pronto para casos de falência do enxerto.<\/li>
          • PARTE A: Estado de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 50%.<\/li>
          • PARTE A: Bilirrubina direta ≤ 3 × limite superior do normal (LSN) nos 7 dias anteriores ao início do condicionamento. Pacientes com envolvimento leucémico ou síndrome de Gilbert devem ter bilirrubina direta ≤ 2 x LSN nos 7 dias anteriores ao início do condicionamento.<\/li>
          • PARTE A: Depuração da creatinina > 30 mL\/min, calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault ou medida por colheita de urina de 24 horas.<\/li>
          • PARTE A: Disposição para receber infusão de produtos sanguíneos padrão de cuidados (SOC).<\/li>
          • PARTE A: Evidência de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB) (i.e., antigénio de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg] positivo com ADN do VHB indetetável ou baixo) na ausência de terapêutica para VHB, ou evidência serológica de infeção prévia por VHB resolvida (i.e., HBsAg negativo e anticorpo core do vírus da hepatite B [anti-HBc positivo]) é permitida, mas o paciente deve concordar com a profilaxia adequada das diretrizes institucionais.<\/li>

          • PARTE A: História de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) é permitida, desde que tenha havido tratamento curativo prévio ou carga viral do VHC indetetável por serologia ou teste de reação em cadeia da polimerase (PCR).<\/p>

            • Pacientes que são seropositivos para anticorpos anti-VHC, mas com ARN do VHC negativo devido a tratamento prévio ou resolução natural, são elegíveis.<\/li><\/ul><\/li>
            • PARTE A: Para pessoas com potencial para engravidar (PCPE), um teste de gravidez negativo nos ≤ 7 dias anteriores ao início do condicionamento.<\/li>
            • PARTE A: O ruxolitinib pode ter efeitos adversos num feto in utero. Além disso, não se sabe se algum dos agentes farmacológicos tem efeitos adversos transitórios na composição do esperma. PCPE e participantes que produzem esperma viável devem estar dispostos a cumprir os requisitos do estudo em relação à contraceção, desde o início do condicionamento até 120 dias após a descontinuação do tratamento do estudo. Se um participante ou parceiro sexual de um participante engravidar ou suspeitar de gravidez enquanto participa neste estudo, o indivíduo deve informar o seu médico assistente imediatamente.<\/li>
            • PARTE A: Desconhece-se se o ruxolitinib, ou os seus metabolites, são excretados no leite humano. Uma vez que muitos medicamentos são excretados no leite humano, e devido ao potencial de reações adversas graves no lactente, os pacientes devem concordar em não amamentar durante todos os 2 anos do estudo para serem elegíveis para inscrição.<\/li>
            • PARTE B: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.000\/μL, medida duas vezes com aproximadamente 48 horas de intervalo, nos 7 dias anteriores ao C2D1, na ausência de tratamento com fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) durante este período de 7 dias.<\/li>
            • PARTE B: Contagem de plaquetas ≥ 50.000\/μL, medida duas vezes com aproximadamente 48 horas de intervalo, nos 7 dias anteriores ao C2D1, na ausência de transfusões de plaquetas ou terapias com fatores de crescimento que aumentem as contagens de plaquetas durante este período de 7 dias.<\/li>
            • PARTE B: Hemoglobina > 8 g\/L nos 7 dias anteriores ao C2D1, independentemente de suporte transfusional.<\/li>
            • PARTE B: Quimerismo no Dia +30 (+\/- 5 dias) de ≥ 70% de células CD3+ do dador e 100% de células CD33+ do dador.<\/li>
            • PARTE B: Para PCPE, um teste de gravidez negativo nas 72 horas anteriores ao C2D1.<\/li>
            • DADOR: O dador está disposto e apto a doar.<\/li>
            • DADOR: Dador não aparentado com compatibilidade de 7\/8 ou 8\/8 nos antigénios leucocitários humanos (HLA)-A, -B, -C e -DRB1 em alta resolução usando tipagem baseada em ADN. O dador não aparentado deve estar disposto a doar células estaminais do sangue periférico.<\/li>
            • DADOR: Idade 18-35 anos no momento do pedido de trabalho para dádiva de PBSC.<\/li>
            • DADOR: Cumprir os requisitos de aptidão médica dos registos de dadores para dádiva de PBSC.<\/li>
            • DADOR: Deve submeter-se a rastreio, teste e determinação de elegibilidade de acordo com os requisitos atuais da Food and Drug Administration (FDA) conforme definidos no 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271 Subpart C e documentos de orientação aplicáveis. Os dadores serão testados com kits licenciados, aprovados ou autorizados pela FDA para rastreio de dadores de células e tecidos\/produtos de tecidos humanos. Os testes de amostras serão realizados em laboratórios certificados pelo Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).<\/li>
            • DADOR: Deve concordar em doar PBSC.<\/li>
            • DADOR: Deve ter capacidade para dar consentimento informado de acordo com o consentimento informado padrão (não relacionado com o estudo) de acordo com os requisitos regulamentares aplicáveis ao dador.<\/li><\/ul>

              Critérios de Exclusão:<\/p>

              • PARTE A: Pacientes com envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) na LMA. Será permitido diagnóstico prévio de envolvimento da LMA no SNC se tratado curativamente.<\/li>
              • PARTE A: Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que impeça a administração oral de medicamentos.<\/li>
              • PARTE A: Pacientes com intolerância prévia a qualquer um dos medicamentos em investigação do estudo ou componente das formulações.<\/li>
              • PARTE A: Pacientes com falência prévia do tratamento com ruxolitinib.<\/li>

              • PARTE A: Pacientes com histórico de qualquer outra neoplasia maligna nos 5 anos anteriores ao rastreio, com exceção do seguinte:<\/p>

                • Carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado ou carcinoma in situ da mama; carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele; neoplasia maligna não hematológica anterior que foi tratada com sucesso com intenção curativa (i.e., confinada e ressecada cirurgicamente ou tratada com outras modalidades); síndrome mielodisplásica (SMD) ou neoplasia mieloproliferativa (apenas permitida se transformada em LMA e a LMA deve ser a indicação para transplante de medula).<\/li><\/ul><\/li>
                • PARTE A: Pacientes com fração de ejeção (FE) < 40% e pacientes com insuficiência cardíaca grau III ou IV da New York Heart Association (NYHA).<\/li>
                • PARTE A: Pacientes com histórico de embolia pulmonar (EP) ou enfarte do miocárdio (EM) nos 6 meses anteriores ao ciclo 1 dia 1 (C1D1). Tromboses venosas profundas (TVPs) tratadas são permitidas.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes com histórico conhecido de acidente vascular cerebral (incluindo hemorragia intracraniana) nos 60 dias anteriores ao início do condicionamento.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes a quem foi administrado um agente experimental, um inibidor conhecido de JAK1\/2 (exceto ruxolitinib), ou uma terapêutica anticancerígena SOC, incluindo quimioterapia e radioterapia, dentro de 5 semi-vidas antes do C1D1, ou de acordo com a prática institucional.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes a quem foi administrado um agente biológico (e.g., anticorpo monoclonal) com intenção antineoplásica nos 30 dias anteriores ao C1D1, ou de acordo com a prática institucional.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes com doença hepática clinicamente significativa conhecida definida como lesão hepática induzida por fármacos em curso, doença hepática alcoólica, esteatohepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática causada por colelitíase, cirrose hepática, hipertensão portal, ou histórico de hepatite autoimune.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes com infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH). A infeção por VIH, mesmo quando controlada com terapêutica antirretroviral combinada, não é permitida devido ao risco aumentado de infeções letais associadas a terapêutica supressora da medula. Estudos em participantes sob terapêutica antirretroviral combinada podem ser realizados numa data posterior.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes com histórico de tuberculose ativa (TB).<\/li>

                • PARTE A: Pacientes com infeção ativa conhecida por síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2).<\/p>

                  • Indivíduos com infeção por SARS-CoV-2 confirmada devem falhar no rastreio e podem apenas ser re-rastreados após cumprirem os critérios institucionais de clearance viral para infeção por SARS-CoV-2.<\/li><\/ul><\/li>
                  • PARTE A: Pacientes com evidência de infeção sistémica clinicamente significativa.<\/li>
                  • PARTE A: Pacientes com anomalia de coagulação clinicamente significativa definida por razão normalizada internacional (INR) > 1,5.<\/li>
                  • PARTE A: Pacientes com intervenções médicas significativas recentes, como cirurgia major nos 28 dias anteriores ao C1D1. Procedimentos padrão de cuidados para pacientes com neoplasias hematológicas, como biópsias e punções lombares, são permitidos.<\/li>
                  • PARTE A: Pacientes com doença psiquiátrica \/ situação social que limitaria a adesão ao estudo.<\/li>
                  • PARTE A: Pacientes com histórico de condição(ões) médica(s) clinicamente significativa(s) (incluindo comorbilidades) e nenhuma outra razão, conforme determinação do investigador, que possa interferir com a adesão do paciente ao protocolo do estudo ou tornar o paciente um candidato inadequado para receber medicamentos do estudo.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes com evidência de falência primária do enxerto (PGF) ou falência secundária do enxerto (SGF) durante a inscrição na Parte A ou SGF durante o rastreio para a Parte B.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes que sofreram uma toxicidade limitante de dose (DLT) na Parte A.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes a quem foi administrado um agente experimental, um inibidor conhecido de JAK1\/2 (exceto ruxolitinib), ou quimioterapia ou radioterapia SOC dentro de 5 semi-vidas do C2D1, ou de acordo com a prática institucional.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes a quem foi administrado um biológico com intenção antineoplásica nos 30 dias anteriores ao C2D1, ou de acordo com a prática institucional.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes com plano para outra terapêutica de manutenção fora deste ensaio, incluindo um inibidor de FLT3-ITD.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes com evidência de infeção sistémica não controlada clinicamente significativa.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes com doença do enxerto contra hospedeiro aguda (aDECH) ativa de grau II ou superior segundo o Mount Sinai Acute Graft Versus Host Disease International Consortium (MAGIC).<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes com terapêutica em curso ou planeada com equivalente de prednisona ≥10 mg diários para tratamento de DECH ou outra doença.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes com doença psiquiátrica diagnosticada recentemente ou nova situação social que limitaria a adesão ao estudo.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes com nova ou nova história de condição(ões) médica(s) clinicamente significativa(s) (incluindo comorbilidades) ou qualquer outra razão, conforme determinação do investigador, que possa interferir com a adesão do paciente ao protocolo do estudo ou tornar o paciente um candidato inadequado para receber medicamentos do estudo.<\/li>
                  • DADOR: O recetor tem evidência de anticorpo HLA específico do dador (DSA). Se o recetor for positivo para anticorpos HLA contra um HLA incompatível no dador selecionado, definido como a presença de DSA contra qualquer alelo\/antigénio HLA incompatível em qualquer um dos seguintes loci (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1) com intensidade média de fluorescência (MFI) > 3000 por teste de esferas de antigénio único baseado em microarray, o dador será excluído. Em pacientes que recebem transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas, a avaliação de DSA deve ser realizada antes da mobilização do dador e início do regime preparatório do recetor sempre que possível.<\/li>
                  • DADOR: Dadores com resultados positivos para a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) (confirmados por PCR) nas 72 horas (h) anteriores à colheita de células estaminais.<\/li><\/ul>