Ruxolitinib med Azacitidin vedligeholdelsesbehandling af patienter med akut myeloid leukæmi, der gennemgår reduceret intensitet allogen stamcelletransplantation

Inklusionskriterier:<\/p>

• DEL A: Villighed til at give skriftligt informeret samtykke, inden nogen studiespecifikke procedurer eller interventioner udføres.<br \/>For deltagere, der ikke selvstændigt kan give samtykke, skal en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) give samtykke<\/li>
• DEL A: Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke<\/li>
• DEL A: Alle typer og kategorier af AML, som defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2022, eksklusiv akut promyelocytisk leukæmi (APL)<\/li>
• DEL A: I fuld remission (CR) eller fuld remission med ufuldstændig blodtællingsgenopretning (CRi) efter induktion af remission til overgang til transplantation i henhold til European LeukemiaNet 2022 risikostratificering (ELN 2022)<\/li>
• DEL A: Planlagt alloHSCT med granulocyt-colonistimulerende faktor mobiliserede perifere blodstamceller (PBSC'er) og prætransplantationskonditionerende sygdomsstatusvurdering af CR eller CRi, som defineret af ELN 2022-kriterier<\/li>
• DEL A: Patienten har høj risiko for tilbagefald baseret på cytogenetik, MRD ved next generation sequencing (NGS) og\/eller ELN 2022 definition af ugunstig risikosygdom efter den behandlende læges vurdering<\/li>
• DEL A: Patienter skal have en ubeslægtet PBSC-donor, der opfylder studiets donorudvælgelseskrav<\/li>

• DEL A: Kun RIC eller NMA konditionering må planlægges, og patienten er ikke kandidat til myeloablativ konditionering (MAC).<br \/>Post-transplantation cyclophosphamid \/ tacrolimus \/ mycophenolatmofetil (PTCy\/Tac\/MMF) GVHD-profylakse er planlagt med PTCy 25 mg\/kg\/dag på dag +3 og dag +4 efter HSCT<\/p>

  • Tilladte konditioneringsregimer (efter institutionel protokol)<\/p>

    • Reduceret intensitetskonditionering:<\/p>

      • Fludarabin\/melphalan<\/p>

        • Dosisreduktion af melphalan til 100 frem for 140 er tilladt efter den behandlende læges skøn<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

        • Ikke-myeloablativ konditionering:<\/p>

          • Fludarabin\/busulfan\/total body bestråling (TBI)<\/li>
          • Fludarabin\/TBI<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
          • DEL A: Back-up graft-donor (der opfylder studiets donorudvælgelseskrav) identificeret og klar til tilfælde af graftsvigt<\/li>
          • DEL A: Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 50%<\/li>
          • DEL A: Direkte bilirubin ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN) inden for 7 dage før start af konditionering.<br \/>Patienter med leukæmisk involvering eller Gilberts syndrom skal have et direkte bilirubin på ≤ 2 x ULN inden for 7 dage før start af konditionering<\/li>
          • DEL A: Kreatininclearance > 30 mL\/min, beregnet med Cockcroft-Gault formlen eller målt ved 24-timers urinopsamling<\/li>
          • DEL A: Villighed til at modtage infusion af SOC-blodprodukter<\/li>
          • DEL A: Evidens for kronisk hepatitis B virus (HBV)-infektion (dvs. hepatitis B virus overfladeantigen [HBsAg]-positiv med uopdagelig eller lav HBV deoxyribonukleinsyre [DNA]) i fravær af HBV-behandling, eller serologisk evidens for en tidligere løst HBV-infektion (dvs. HBsAg-negativ og hepatitis B virus core-antistof [anti-HBc-positiv]) er tilladt, men patienten skal acceptere passende institutionel retningslinjeprofylakse<\/li>

          • DEL A: Historie med hepatitis C virus (HCV)-infektion er tilladt, hvis tidligere kurativ behandling eller uopdagelig HCV-virusmængde ved serologi eller polymerasekædereaktion (PCR)-testning<\/p>

            • Patienter, der er HCV-antistof (Ab) seropositive, men HCV ribonukleinsyre (RNA) negative på grund af tidligere behandling eller spontan helbredelse, er kvalificerede<\/li><\/ul><\/li>
            • DEL A: For personer i den fertile alder (PCBP), en negativ graviditetstest inden for ≤ 7 dage før start af konditionering<\/li>
            • DEL A: Ruxolitinib kan have negative virkninger på et foster in utero.<br \/>Det er desuden ikke kendt, om nogle af lægemidlerne har forbigående negative virkninger på sædens sammensætning.<br \/>PCBP og deltagere, der producerer levedygtig sæd, skal være villige til at overholde studiets krav om prævention fra start af konditionering og i 120 dage efter ophør af studiebehandling.<br \/>Hvis en deltager eller deltagerens seksualpartner bliver gravid eller har mistanke om graviditet, mens de deltager i dette studie, skal vedkommende straks informere den behandlende læge<\/li>
            • DEL A: Det er ukendt, om ruxolitinib eller dets metabolitter udskilles i human mælk.<br \/>Da mange lægemidler udskilles i human mælk, og på grund af potentialet for alvorlige bivirkninger hos det ammende barn, skal patienterne acceptere ikke at amme i hele studiets 2 år for at være berettiget til optagelse<\/li>
            • DEL B: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000\/\u03bcL, målt to gange med cirka 48 timers mellemrum, inden for 7 dage før C2D1, i fravær af granulocyt-colonistimulerende faktor (G-CSF) behandling i denne 7-dages periode<\/li>
            • DEL B: Blodpladetal ≥ 50.000\/\u03bcL, målt to gange med cirka 48 timers mellemrum, inden for 7 dage før C2D1, i fravær af blodpladetransfusioner eller vækstfaktorbehandlinger, der øger blodpladetal i denne 7-dages periode<\/li>
            • DEL B: Hæmoglobin > 8 g\/L inden for 7 dage før C2D1, uanset transfusion<\/li>
            • DEL B: Dag +30 (+/- 5 dage) kimerisme på ≥ 70% donor CD3+ celler og 100% donor CD33+ celler<\/li>
            • DEL B: For PCBP, en negativ graviditetstest inden for 72 timer før C2D1<\/li>
            • DONOR: Donor er villig og i stand til at donere<\/li>
            • DONOR: Ubeslægtet donor med 7\/8 eller 8\/8 match på humant leukocytantigen (HLA)-A, -B, -C og -DRB1 med høj opløsning ved brug af DNA-baseret typning.<br \/>Ubeslægtet donor skal være villig til at donere perifere blodstamceller<\/li>
            • DONOR: Alder 18-35 på tidspunktet for udredningsanmodning til PBSC-donation<\/li>
            • DONOR: Opfyld donorregistrenes medicinske egnethedskrav til PBSC-donation<\/li>
            • DONOR: Skal gennemgå screening, testning og bestemmelse af egnethed i henhold til gældende Food and Drug Administration (FDA) krav som defineret i 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271 Subpart C og relevante vejledningsdokumenter.<br \/>Donorer vil blive testet med kits, der er FDA-licenserede, -godkendte eller -klassificerede til screening af humane celle- og væv\/vævsproduktdonorer.<br \/>Prøvetestning vil blive udført på Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificerede laboratorier<\/li>
            • DONOR: Skal acceptere at donere PBSC<\/li>
            • DONOR: Skal have evnen til at give informeret samtykke i henhold til standard (ikke studie) informeret samtykke i henhold til gældende donorreguleringskrav<\/li><\/ul>

              Eksklusionskriterier:<\/p>

              • DEL A: Patienter med aktiv involvering af centralnervesystemet (CNS) med AML.<br \/>Tidligere diagnose af CNS-involvering af AML tillades, hvis den er kurativt behandlet<\/li>
              • DEL A: Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker oral administration af lægemidlet<\/li>
              • DEL A: Patienter med tidligere intolerance over for nogen af interventionsstudiemedicinerne eller komponenter i formuleringerne<\/li>
              • DEL A: Patienter med tidligere svigt af behandling med ruxolitinib<\/li>

              • DEL A: Patienter med historie af en anden malignitet inden for de 5 år forud for screening, med undtagelse af følgende:<\/p>

                • Adekvat behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen eller in situ carcinom i brystet;<\/li>
                • Basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden;<\/li>
                • Tidligere ikke-hæmatologisk malignitet, der er blevet behandlet med helbredende hensigt (dvs. afgrænset og kirurgisk resekeret eller behandlet med andre modaliteter);<\/li>
                • Myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferativ neoplasma (kun tilladt, hvis den er transformeret til AML, og AML bør være indikationen for marvtransplantation)<\/li><\/ul><\/li>
                • DEL A: Patienter med ejektionsfraktion (EF) < 40% og patienter med New York Heart Association (NYHA) grad III eller IV hjertesvigt<\/li>
                • DEL A: Patienter med historie af lungeemboli (PE) eller myokardieinfarkt (MI) inden for de 6 måneder forud for cyklus 1 dag 1 (C1D1).<br \/>Behandlede dyb venetromboser (DVT'er) er tilladt<\/li>
                • DEL A: Patienter med kendt historie af slagtilfælde (inklusive intrakraniel blødning) inden for 60 dage før start af konditionering<\/li>
                • DEL A: Patienter, der har fået behandling med et forsøgsmiddel, en kendt JAK1\/2-hæmmer (med undtagelse af ruxolitinib) eller en SOC anti-kræftbehandling, herunder kemoterapi og strålebehandling, inden for 5 halveringstider før C1D1 eller efter institutionel praksis<\/li>
                • DEL A: Patienter, der har fået behandling med et biologisk middel (f.eks. et monoklonalt antistof) til anti-neoplastisk formål inden for 30 dage før C1D1 eller efter institutionel praksis<\/li>
                • DEL A: Patienter med kendt klinisk signifikant leversygdom defineret som igangværende lægemiddelinduceret leverskade, alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, primær biliær cirrhose, ekstrahepatisk obstruktion forårsaget af galdesten, levercirrhose, portal hypertension eller autoimmun hepatitis i anamnesen<\/li>
                • DEL A: Patienter med kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.<br \/>HIV-infektion, selv når den er kontrolleret med kombinationsantiretroviral terapi, er ikke tilladt på grund af øget risiko for livstruende infektioner forbundet med marvsuppressiv behandling.<br \/>Studier hos deltagere, der modtager kombinationsantiretroviral terapi, kan gennemføres på et senere tidspunkt<\/li>
                • DEL A: Patienter med historie om aktiv tuberkulose (TB)<\/li>

                • DEL A: Patienter med kendt aktiv svær akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion<\/p>

                  • Personer med bekræftet SARS-CoV-2 infektion skal screenes og kan kun genscreenes, når de opfylder institutionelle kriterier for viral clearance af SARS-CoV-2 infektion<\/li><\/ul><\/li>
                  • DEL A: Patienter med tegn på klinisk signifikant systemisk infektion<\/li>
                  • DEL A: Patienter med klinisk signifikant koagulationsabnormitet defineret ved international normalized ratio (INR) > 1,5<\/li>
                  • DEL A: Patienter med nylige betydelige medicinske indgreb, såsom større operation inden for 28 dage før C1D1.<br \/>Standard-of-care procedurer for patienter med hæmatologiske maligniteter, såsom biopsi og lumbalpunktion, er tilladt<\/li>
                  • DEL A: Patienter med psykiatrisk sygdom\/social situation, der ville begrænse overholdelse af studiet<\/li>
                  • DEL A: Patienter med historie med klinisk signifikante medicinske tilstande (inklusive komorbiditeter) og ingen anden grund, efter investigators vurdering, som kunne interferere med patientens overholdelse af studieprotokollen eller gøre patienten uegnet til at modtage studiemedicin<\/li>
                  • DEL B: Patienter med tegn på primært graftsvigt (PGF) eller sekundært graftsvigt (SGF) under deltagelse i Del A, eller SGF under screening til Del B<\/li>
                  • DEL B: Patienter, der oplevede en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) i Del A<\/li>
                  • DEL B: Patienter, der har fået et forsøgsmiddel, en kendt JAK1\/2-hæmmer (med undtagelse af ruxolitinib) eller SOC kemoterapi eller strålebehandling inden for 5 halveringstider før C2D1 eller efter institutionel praksis<\/li>
                  • DEL B: Patienter, der har fået et biologisk lægemiddel med anti-neoplastisk formål inden for 30 dage før C2D1 eller efter institutionel praksis<\/li>
                  • DEL B: Patienter med plan om anden vedligeholdelsesbehandling uden for dette forsøg, inklusive en FLT3-ITD-hæmmer<\/li>
                  • DEL B: Patienter med tegn på klinisk signifikant, ukontrolleret systemisk infektion<\/li>
                  • DEL B: Patienter med Mount Sinai Acute Graft Versus Host Disease International Consortium (MAGIC) grad II eller højere aktiv aGVHD<\/li>
                  • DEL B: Patienter med igangværende eller planlagt behandling med prednisonækvivalent på ≥ 10 mg dagligt til GVHD-behandling eller anden sygdom<\/li>
                  • DEL B: Patienter med nydiagnosticeret psykiatrisk sygdom eller ny social situation, der ville begrænse overholdelse af studiet<\/li>
                  • DEL B: Patienter med ny eller nylig historie med klinisk signifikante medicinske tilstande (inklusive komorbiditeter) eller enhver anden grund, efter investigators vurdering, som kunne interferere med patientens overholdelse af studieprotokollen eller gøre patienten uegnet til at modtage studiemedicin<\/li>
                  • DONOR: Modtager har tegn på donorspecifikt HLA-antistof (DSA).<br \/>Hvis modtageren er positiv for HLA-antistoffer mod en mismatchet HLA hos den valgte donor, defineret som tilstedeværelsen af DSA mod enhver mismatchet HLA-allel\/antigen ved en af følgende loci (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, - DQB1, -DPA1, -DPB1) med midlet fluorescensintensitet (MFI) > 3000 ved mikromatrix-baseret enkeltantigenperletestning, vil donoren blive ekskluderet.<br \/>Hos patienter, der modtager røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner, bør DSA-evaluering udføres før donor-mobilisering og igangsættelse af modtagers konditioneringsregime, når det er muligt<\/li>
                  • DONOR: Donorer med positive coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) testresultater (bekræftet ved PCR) inden for 72 timer (t) efter stamcelleopsamling<\/li><\/ul>