Mantenimiento de Ruxolitinib con Azacitidina para el Tratamiento de Pacientes con Leucemia Mieloide Aguda Sometidos a Trasplante Alogénico de Células Madre de Intensidad Reducida

Criterios de inclusión:<\/p>

• PARTE A: Voluntad de proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento o intervención específicos del estudio. Para los participantes que no puedan otorgar su consentimiento de forma independiente, un representante legalmente autorizado deberá proporcionar el consentimiento<\/li>
• PARTE A: Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento<\/li>
• PARTE A: Todos los tipos y categorías de LMA, según la definición de la Organización Mundial de la Salud de 2022, excluyendo la leucemia promielocítica aguda<\/li>
• PARTE A: En remisión completa o remisión completa con recuperación sanguínea incompleta después de la inducción de la remisión para la transición al trasplante según la Estratificación de Riesgo de la Red Europea de Leucemia 2022<\/li>
• PARTE A: Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas planificado con células madre de sangre periférica movilizadas con factor estimulante de colonias de granulocitos y evaluación del estado de la enfermedad antes del acondicionamiento del trasplante de RC o RCi, según los criterios de la Red Europea de Leucemia 2022<\/li>
• PARTE A: El paciente presenta alto riesgo de recaída según citogenética, enfermedad residual mínima mediante secuenciación de próxima generación y\/o definición de Red Europea de Leucemia 2022 de enfermedad de riesgo adverso según la opinión del médico tratante<\/li>
• PART A: Los pacientes deben tener un donante de células madre de sangre periférica no emparentado que cumpla con los requisitos de selección de donantes del estudio<\/li>

• PARTE A: Solo se debe planificar el acondicionamiento de intensidad reducida o no mieloablativo y el paciente no es candidato para acondicionamiento mieloablativo. Se planifica la profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped con ciclofosfamida posterior al trasplante\/tacrolimus\/micofenolato de mofetilo con ciclofosfamida posterior al trasplante a 25 mg\/kg\/día en los días +3 y +4 posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas<\/p>

  • Regímenes de acondicionamiento permitidos (según el protocolo institucional)<\/p>

    • Acondicionamiento de intensidad reducida:<\/p>

      • Fludarabina\/melfalán<\/p>

        • Se permite la reducción de la dosis de melfalán a 100 en lugar de 140 a discreción del médico tratante<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

        • Acondicionamiento no mieloablativo:<\/p>

          • Fludarabina\/busulfán\/irradiación corporal total<\/li>
          • Fludarabina\/irradiación corporal total<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
          • PARTE A: Donante de reserva (que cumpla con los requisitos de selección de donantes del estudio) identificado y listo para casos de fallo del injerto<\/li>
          • PARTE A: Índice de rendimiento de Karnofsky ≥ 50%<\/li>
          • PARTE A: Bilirrubina directa ≤ 3 × límite superior de la normalidad dentro de los 7 días anteriores al inicio del acondicionamiento. Los pacientes con afectación leucémica o síndrome de Gilbert deben tener una bilirrubina directa de ≤ 2 × límite superior de la normalidad dentro de los 7 días posteriores al inicio del acondicionamiento<\/li>
          • PARTE A: Depuración de creatinina > 30 ml\/min, calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o medida mediante recolección de orina de 24 horas<\/li>
          • PARTE A: Voluntad de recibir perfusión de hemoderivados estándar de atención<\/li>
          • PARTE A: Se permite evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (es decir, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B positivo con ácido desoxirribonucleico del virus de la hepatitis B indetectable o bajo en ausencia de terapia contra el virus de la hepatitis B, o evidencia serológica de una infección previa resuelta por virus de la hepatitis B (es decir, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B negativo y anticuerpo central del virus de la hepatitis B positivo) siempre que el paciente acepte la profilaxis adecuada según las pautas institucionales.<\/li>

          • PARTE A: Se permite el antecedente de infección por el virus de la hepatitis C si ha recibido tratamiento curativo previo o tiene carga viral del virus de la hepatitis C indetectable mediante serología o prueba de reacción en cadena de la polimerasa.<\/p>

            • Las pacientes con serología positiva para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C pero con ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C negativo debido a tratamiento previo o resolución natural son elegibles.<\/li><\/ul><\/li>
            • PARTE A: Para personas con capacidad de gestación, una prueba de embarazo negativa dentro de los ≤ 7 días anteriores al inicio del acondicionamiento.<\/li>
            • PARTE A: Ruxolitinib puede tener efectos adversos en un feto en el útero. Además, no se sabe si alguno de los agentes farmacológicos tiene efectos adversos transitorios sobre la composición del esperma. Las personas con capacidad de gestación y los participantes que producen espermatozoides viables deben estar dispuestos a cumplir con los requisitos del estudio sobre anticoncepción desde el inicio del acondicionamiento hasta 120 días después de la interrupción del tratamiento del estudio. Si un participante o la pareja sexual de un participante queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.<\/li>
            • PARTE A: Se desconoce si ruxolitinib o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y por el potencial de reacciones adversas graves en el lactante, los pacientes deben aceptar no amamantar durante los 2 años completos del estudio para ser elegibles para la inscripción.<\/li>
            • PARTE B: Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000\/μL, medido dos veces con aproximadamente 48 horas de diferencia, dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 2, en ausencia de tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos durante este período de 7 días.<\/li>
            • PARTE B: Recuento de plaquetas ≥ 50,000\/μL, medido dos veces con aproximadamente 48 horas de diferencia, dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 2, en ausencia de transfusiones de plaquetas o terapias con factores de crecimiento que aumenten los recuentos de plaquetas durante este período de 7 días.<\/li>
            • PARTE B: Hemoglobina > 8 g\/L dentro de los 7 días anteriores al día 1 del ciclo 2, independientemente del soporte transfusional.<\/li>
            • PARTE B: Quimerismo del día +30 (±5 días) de ≥ 70% de células CD3+ del donante y 100% de células CD33+ del donante.<\/li>
            • PARTE B: Para personas con capacidad de gestación, una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores al día 1 del ciclo 2.<\/li>
            • DONANTE: El donante está dispuesto y es capaz de donar.<\/li>
            • DONANTE: Donante no emparentado con una compatibilidad de 7\/8 u 8\/8 en el antígeno leucocitario humano -A, -B, -C y -DRB1 a alta resolución mediante tipificación basada en ADN. El donante no emparentado debe estar dispuesto a donar células madre de sangre periférica.<\/li>
            • DONANTE: Edad de 18 a 35 años en el momento de la solicitud de estudio para la donación de células madre de sangre periférica.<\/li>
            • DONANTE: Cumplir con los requisitos de idoneidad médica de los registros de donantes para la donación de células madre de sangre periférica.<\/li>
            • DONANTE: Debe someterse a cribado, pruebas y determinación de elegibilidad según los requisitos actuales de la Administración de Alimentos y Medicamentos según se define en el Título 21 del Código de Regulaciones Federales 1271 Subparte C y los documentos de orientación aplicables. Los donantes serán evaluados utilizando kits que están autorizados, aprobados o autorizados por la FDA para la detección de donantes de células y tejidos humanos\/productos tisulares. Las pruebas de muestras se realizarán en laboratorios certificados por las Enmiendas para la Mejora de Laboratorios Clínicos.<\/li>
            • DONANTE: Debe aceptar donar células madre de sangre periférica.<\/li>
            • DONANTE: Debe tener la capacidad de dar el consentimiento informado según el consentimiento informado estándar (no del estudio) de acuerdo con los requisitos reglamentarios aplicables para donantes.<\/li><\/ul>

              Criterios de exclusión:<\/p>

              • PARTE A: Pacientes con afectación activa del sistema nervioso central por LMA. Se permitirá el diagnóstico previo de afectación del sistema nervioso central por LMA si ha sido tratado de forma curativa.<\/li>
              • PARTE A: Pacientes con síndrome de malabsorción u otra afección que impida la administración oral del fármaco.<\/li>
              • PARTE A: Pacientes con intolerancia previa a cualquiera de los fármacos en investigación del estudio o componente de las formulaciones.<\/li>
              • PARTE A: Pacientes con fracaso previo del tratamiento con ruxolitinib.<\/li>

              • PARTE A: Pacientes con antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores al cribado, con las siguientes excepciones:<\/p>

                • Carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ de mama tratados adecuadamente;<\/li>
                • Carcinoma basocelular de la piel o carcinoma escamoso localizado de la piel;<\/li>
                • Neoplasia maligna no hematológica previa que haya sido tratada con éxito con intención curativa (es decir, confinada y resecada quirúrgicamente o tratada con otras modalidades);<\/li>
                • Síndrome mielodisplásico o neoplasia mieloproliferativa (solo se permite si ha transformado a LMA y la LMA debe ser la indicación para el trasplante de médula ósea).<\/li><\/ul><\/li>
                • PARTE A: Pacientes con fracción de eyección < 40% y pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes con antecedentes de embolia pulmonar o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1. Se permiten trombosis venosas profundas tratadas.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes con antecedentes conocidos de accidente cerebrovascular (incluyendo hemorragia intracraneal) dentro de los 60 días anteriores al inicio del acondicionamiento.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes que hayan recibido terapia con un agente en investigación, un inhibidor conocido de JAK1\/2 (con excepción de ruxolitinib) o una terapia contra el cáncer estándar de atención, incluidas quimioterapia y radioterapia, dentro de las 5 vidas medias anteriores al día 1 del ciclo 1, o según la práctica institucional.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes que hayan recibido terapia con un agente biológico (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal) con intención antineoplásica dentro de los 30 días anteriores al día 1 del ciclo 1, o según la práctica institucional.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa conocida definida como lesión hepática inducida por fármacos en curso, enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática causada por colelitiasis, cirrosis hepática, hipertensión portal o antecedentes de hepatitis autoinmune.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana. No se permite la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, incluso cuando está controlada con terapia antirretroviral combinada, debido al mayor riesgo de infecciones letales asociadas con la terapia supresora de la médula ósea. Se podrán realizar estudios en participantes bajo terapia antirretroviral combinada en una fecha posterior.<\/li>
                • PARTE A: Pacientes con antecedentes de tuberculosis activa.<\/li>

                • PARTE A: Pacientes con infección activa conocida por el coronavirus de tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave.<\/p>

                  • Los sujetos con infección confirmada por SARS-CoV-2 deben ser considerados como fallo de cribado y solo pueden volver a ser evaluados después de que cumplan con los criterios institucionales de eliminación viral de la infección por SARS-CoV-2.<\/li><\/ul><\/li>
                  • PARTE A: Pacientes con evidencia de infección sistémica clínicamente significativa.<\/li>
                  • PARTE A: Pacientes con anomalía de coagulación clínicamente significativa definida por un índice internacional normalizado > 1,5.<\/li>
                  • PARTE A: Pacientes con intervenciones médicas significativas recientes, como cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al día 1 del ciclo 1. Se permiten los procedimientos estándar de atención para pacientes con neoplasias hematológicas, como biopsias y punciones lumbares.<\/li>
                  • PARTE A: Pacientes con enfermedad psiquiátrica\/situación social que limitaría el cumplimiento del estudio.<\/li>
                  • PARTE A: Pacientes con antecedentes de condiciones médicas clínicamente significativas (incluyendo comorbilidades) y sin otra razón, según la determinación del investigador, que pudieran interferir con la adhesión del paciente al protocolo del estudio o que hicieran del paciente un candidato inadecuado para recibir los fármacos del estudio.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes con evidencia de fallo primario del injerto o fallo secundario del injerto mientras estaban inscritos en la Parte A o fallo secundario del injerto durante el cribado para la Parte B.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes que experimentaron una toxicidad limitante de dosis en la Parte A.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes que recibieron un agente en investigación, un inhibidor conocido de JAK1\/2 (con excepción de ruxolitinib) o quimioterapia o radioterapia estándar de atención dentro de las 5 vidas medias del día 1 del ciclo 2, o según la práctica institucional.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes que recibieron un agente biológico con intención antineoplásica dentro de los 30 días del día 1 del ciclo 2, o según la práctica institucional.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes con plan para otra terapia de mantenimiento fuera de este ensayo, incluyendo un inhibidor de FLT3-ITD.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes con evidencia de infección sistémica clínicamente significativa y no controlada.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes con enfermedad de injerto contra huésped aguda activa de grado II o superior según los criterios del Consorcio Internacional de la Enfermedad de Injerto Contra Huésped Aguda del Monte Sinaí.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes con terapia en curso o planificada con equivalente de prednisona de ≥ 10 mg diarios para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped u otra enfermedad.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes con enfermedad psiquiátrica de nuevo diagnóstico o nueva situación social que limitaría el cumplimiento del estudio.<\/li>
                  • PARTE B: Pacientes con condiciones médicas clínicamente significativas nuevas o antecedentes recientes (incluyendo comorbilidades) o cualquier otra razón, según la determinación del investigador, que pudieran interferir con la adherencia del paciente al protocolo del estudio o que hicieran del paciente un candidato inadecuado para recibir los fármacos del estudio.<\/li>
                  • DONANTE: El receptor tiene evidencia de anticuerpos HLA específicos del donante. Si el receptor presenta anticuerpos HLA contra un HLA incompatible en el donante seleccionado, definido como la presencia de anticuerpos HLA específicos del donante frente a cualquier alelo\/antígeno HLA incompatible en cualquiera de los siguientes loci (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1) con una intensidad de fluorescencia media > 3000 mediante prueba de microesferas de antígeno único basada en micromatriz, el donante será excluido. En pacientes que reciben transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas, la evaluación de los anticuerpos HLA específicos del donante debe realizarse antes de la movilización del donante y el inicio del régimen preparatorio del receptor siempre que sea posible.<\/li>
                  • DONANTE: Donantes con resultados positivos en la prueba de la enfermedad por coronavirus 2019 (confirmados mediante PCR) dentro de las 72 horas posteriores a la recolección de células madre.<\/li><\/ul>