Ruxolitinid z azacytydyną jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z ostrą białaczką szpikową poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych z kondycjonowaniem o zmniejszonej intensywności

Kryteria włączenia:

• CZĘŚĆ A: Wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur lub interwencji specyficznych dla badania. Dla uczestników niezdolnych do samodzielnego wyrażenia zgody, zgody musi udzielić prawnie upoważniony przedstawiciel (LAR)
• CZĘŚĆ A: Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody
• CZĘŚĆ A: Wszystkie typy i kategorie AML, zgodnie z definicją WHO z 2022 r., z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej (APL)
• CZĘŚĆ A: Całkowita remisja (CR) lub całkowita remisja z niepełną regeneracją morfologii (CRi) po indukcji remisji w celu przejścia do transplantacji zgodnie ze stratyfikacją ryzyka European LeukemiaNet 2022 (ELN 2022)
• CZĘŚĆ A: Planowany alloHSCT z użyciem komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) mobilizowanych czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów oraz ocena stanu choroby przed kondycjonowaniem jako CR lub CRi, zgodnie z kryteriami ELN 2022
• CZĘŚĆ A: Pacjent jest obarczony wysokim ryzykiem nawrotu na podstawie cytogenetyki, MRD za pomocą sekwencjonowania następnej generacji (NGS) i/lub definicji choroby niekorzystnego ryzyka według ELN 2022, w opinii lekarza prowadzącego
• CZĘŚĆ A: Pacjent musi mieć niespokrewnionego dawcę PBSC spełniającego wymagania dotyczące doboru dawców w badaniu

• CZĘŚĆ A: Należy zaplanować wyłącznie kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności (RIC) lub niemieloablacyjne (NMA). Pacjent nie jest kandydatem do kondycjonowania mieloablacyjnego (MAC). Planowana jest profilaktyka GVHD z zastosowaniem cyklofosfamidu/takrolimusu/mykofenolanu mofetylu (PTCy/Tac/MMF) podawanego po przeszczepie w dawce 25 mg/kg mc./dobę w dniach +3 i +4 po HSCT

  • Dozwolone schematy kondycjonowania (zgodnie z protokołem instytucji)

    • Kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności:

      • Fludarabina/melfalan

        • Redukcja dawki melfalanu do 100 zamiast 140 jest dozwolona według uznania lekarza prowadzącego

    • Kondycjonowanie niemieloablacyjne:

      • Fludarabina/busulfan/ napromienianie całego ciała (TBI)
      • Fludarabina/TBI
• CZĘŚĆ A: Zidentyfikowany i gotowy dawca rezerwowego przeszczepu (spełniający wymagania dotyczące doboru dawców w badaniu) na wypadek niepowodzenia przeszczepu
• CZĘŚĆ A: Stan sprawności według Karnofsky'ego (KPS) ≥ 50%
• CZĘŚĆ A: Bilirubina bezpośrednia ≤ 3 × górna granica normy (GGN) w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem kondycjonowania. Pacjenci z zajęciem białaczkowym lub zespołem Gilberta muszą mieć bilirubinę bezpośrednią ≤ 2 × GGN w ciągu 7 dni od rozpoczęcia kondycjonowania
• CZĘŚĆ A: Klirens kreatyniny > 30 ml/min, obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu
• CZĘŚĆ A: Gotowość do otrzymania infuzji standardowych produktów krwiopochodnych
• CZĘŚĆ A: Dowody przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (tj. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]-dodatni z niewykrywalnym lub niskim poziomem kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) HBV) przy braku leczenia HBV lub serologiczne dowody przebytego zakażenia HBV (tj. HBsAg-ujemny i przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc-dodatnie]) są dozwolone, ale pacjent musi wyrazić zgodę na odpowiednią profilaktykę zgodnie z wytycznymi instytucji

• CZĘŚĆ A: Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) jest dozwolona pod warunkiem wcześniejszego leczenia leczniczego lub niewykrywalnego miana wirusa HCV za pomocą badań serologicznych lub PCR

  • Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał anty-HCV (Ab), ale ujemnym wynikiem RNA HCV z powodu wcześniejszego leczenia lub samoistnego ustąpienia zakażenia, kwalifikują się
• CZĘŚĆ A: U kobiet w wieku rozrodczym (PCBP) negatywny wynik testu ciążowego w ciągu ≤ 7 dni przed rozpoczęciem kondycjonowania
• CZĘŚĆ A: Ruksolitynib może mieć niekorzystny wpływ na płód w łonie matki. Ponadto nie wiadomo, czy którykolwiek z leków wywiera przemijający niekorzystny wpływ na skład nasienia. PCBP i uczestnicy wytwarzający żywotne plemniki muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie wymogów badania dotyczących antykoncepcji od rozpoczęcia kondycjonowania do 120 dni po zakończeniu leczenia w ramach badania. W przypadku zajścia w ciążę u uczestnika lub partnerki uczestnika w trakcie udziału w badaniu, osoba ta powinna niezwłocznie poinformować swojego lekarza prowadzącego
• CZĘŚĆ A: Nie wiadomo, czy ruksolitynib ani jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Ponieważ wiele leków jest wydzielanych do mleka ludzkiego i ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia, pacjentki muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią przez cały 2-letni okres badania, aby kwalifikować się do włączenia
• CZĘŚĆ B: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1000/μl, zmierzona dwukrotnie w odstępie około 48 godzin w ciągu 7 dni przed C2D1, bez leczenia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w tym 7-dniowym okresie
• CZĘŚĆ B: Liczba płytek ≥ 50 000/μl, zmierzona dwukrotnie w odstępie około 48 godzin w ciągu 7 dni przed C2D1, bez transfuzji płytek lub leczenia czynnikami wzrostu zwiększającymi liczbę płytek w tym 7-dniowym okresie
• CZĘŚĆ B: Hemoglobina > 8 g/l w ciągu 7 dni przed C2D1, niezależnie od wspomagania transfuzjami
• CZĘŚĆ B: Chimeryzm w dniu +30 ( +/- 5 dni) ≥ 70% komórek CD3+ dawcy i 100% komórek CD33+ dawcy
• CZĘŚĆ B: U kobiet w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed C2D1
• DAWCA: Dawca wyraża chęć i jest w stanie oddać materiał
• DAWCA: Niespokrewniony dawca z dobrym dopasowaniem 7/8 lub 8/8 w loci HLA-A, -B, -C i -DRB1 w wysokiej rozdzielczości z wykorzystaniem typowania DNA. Niespokrewniony dawca musi wyrazić chęć oddania komórek macierzystych krwi obwodowej
• DAWCA: Wiek 18–35 lat w momencie składania wniosku o ocenę do oddania PBSC
• DAWCA: Spełniać wymogi medyczne rejestrów dawców dotyczące oddawania PBSC
• DAWCA: Musi przejść badanie przesiewowe, testy i ocenę kwalifikowalności zgodnie z obowiązującymi wymogami FDA zdefiniowanymi w 21 CFR 1271 Podczęść C i odpowiednimi dokumentami wytycznymi. Dawcy będą badani za pomocą zestawów zatwierdzonych, licencjonowanych lub dopuszczonych do obrotu przez FDA do badań przesiewowych dawców komórek ludzkich i tkanek/produktów tkankowych. Badanie próbek będzie przeprowadzane w laboratoriach posiadających certyfikat CLIA
• DAWCA: Musi wyrazić zgodę na oddanie PBSC
• DAWCA: Musi posiadać zdolność do wyrażenia świadomej zgody zgodnie ze standardowym (nie dotyczy badania) wzorem świadomej zgody zgodnie z obowiązującymi wymogami regulacyjnymi dla dawców

Kryteria wykluczenia:

• CZĘŚĆ A: Pacjenci z aktywnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez AML. Wcześniejsze rozpoznanie zajęcia OUN przez AML będzie dozwolone, jeśli było leczone z zamiarem wyleczenia
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innym stanem uniemożliwiającym doustne podanie leku
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z wcześniejszą nietolerancją któregokolwiek z badanych leków lub składnika preparatów
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z wcześniejszym niepowodzeniem leczenia ruksolitynibem

• CZĘŚĆ A: Pacjenci z historią innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem następujących:

  • Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy lub rak in situ piersi;
  • Rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak kolczystokomórkowy skóry;
  • Wcześniejszy niehematologiczny nowotwór złośliwy, który został skutecznie wyleczony z zamiarem wyleczenia (tj. ograniczony i usunięty chirurgicznie lub leczony innymi metodami);
  • Zespół mielodysplastyczny (MDS) lub nowotwór mieloproliferacyjny (dozwolone tylko w przypadku transformacji do AML, a AML powinno być wskazaniem do przeszczepu szpiku)
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z frakcją wyrzutową (EF) < 40% oraz pacjenci z niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z historią zatorowości płucnej (PE) lub zawału mięśnia sercowego (MI) w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1 dniem 1 (C1D1). Leczone zakrzepice żył głębokich (DVT) są dozwolone
• CZĘŚĆ A: Pacjenci ze znanym udarem (w tym krwotokiem śródczaszkowym) w wywiadzie w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem kondycjonowania
• CZĘŚĆ A: Pacjenci, którym podano badany lek, znany inhibitor JAK1/2 (z wyjątkiem ruksolitynibu) lub standardowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapię i radioterapię, w ciągu 5 okresów półtrwania przed C1D1 lub zgodnie z praktyką instytucji
• CZĘŚĆ A: Pacjenci, którym podano środek biologiczny (np. przeciwciało monoklonalne) w celu przeciwnowotworowym w ciągu 30 dni przed C1D1 lub zgodnie z praktyką instytucji
• CZĘŚĆ A: Pacjenci ze znaną klinicznie istotną chorobą wątroby zdefiniowaną jako trwające polekowe uszkodzenie wątroby, alkoholowa choroba wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, pierwotna marskość żółciowa, pozawątrobotu spowodowana kamicą żółciową, marskość wątroby, nadciśnienie wrotne lub historia autoimmunologicznego zapalenia wątroby
• CZĘŚĆ A: Pacjenci ze znanym zakażeniem wirusem HIV. Zakażenie HIV, nawet kontrolowane za pomocą skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, nie jest dozwolone ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń śmiertelnych związanych z terapią mielosupresyjną. Badania u uczestników otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową mogą być prowadzone w późniejszym terminie
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z historią czynnej gruźlicy (TB)

• CZĘŚĆ A: Pacjenci ze znanym aktywnym zakażeniem SARS-CoV-2

  • Osoby z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2 muszą zostać zakwalifikowane jako niekwalifikujące się i mogą być poddane ponownemu badaniu przesiewowemu dopiero po spełnieniu kryteriów wirusowego oczyszczenia z zakażenia SARS-CoV-2 określonych w instytucji
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z objawami klinicznie istotnego zakażenia ogólnoustrojowego
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z klinicznie istotną koagulopatią zdefiniowaną przez INR > 1,5
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z niedawnymi znaczącymi interwencjami medycznymi, takimi jak poważna operacja w ciągu 28 dni przed C1D1. Standardowe procedury dla pacjentów z nowotworami hematologicznymi, takie jak biopsje i punkcje lędźwiowe, są dozwolone
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z chorobą psychiczną/sytuacją socjalną, które mogłyby ograniczyć przestrzeganie zasad badania
• CZĘŚĆ A: Pacjenci z historią klinicznie istotnych schorzeń (w tym chorób współistniejących) i bez innej przyczyny, według uznania badacza, które mogłyby zakłócać przestrzeganie przez pacjenta protokołu badania lub powodować, że pacjent nie jest odpowiednim kandydatem do otrzymania badanych leków
• CZĘŚĆ B: Pacjenci z objawami pierwotnego niepowodzenia przeszczepu (PGF) lub wtórnego niepowodzenia przeszczepu (SGF) w czasie udziału w Części A lub SGF w trakcie badań przesiewowych do Części B
• CZĘŚĆ B: Pacjenci, u których wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) w Części A
• CZĘŚĆ B: Pacjenci, którym podano badany środek, znany inhibitor JAK1/2 (z wyjątkiem ruksolitynibu) lub standardową chemioterapię lub radioterapię w ciągu 5 okresów półtrwania przed C2D1 lub zgodnie z praktyką instytucji
• CZĘŚĆ B: Pacjenci, którym podano czynnik biologiczny o działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 30 dni przed C2D1 lub zgodnie z praktyką instytucji
• CZĘŚĆ B: Pacjenci, u których planuje się inną terapię podtrzymującą poza tym badaniem, w tym inhibitor FLT3-ITD
• CZĘŚĆ B: Pacjenci z objawami klinicznie istotnego, niekontrolowanego zakażenia ogólnoustrojowego
• CZĘŚĆ B: Pacjenci z ostrą GVHD w stopniu II lub wyższym według klasyfikacji MAGIC
• CZĘŚĆ B: Pacjenci z trwającą lub planowaną terapią z użyciem prednizonu w dawce równoważnej ≥ 10 mg na dobę w leczeniu GVHD lub innej choroby
• CZĘŚĆ B: Pacjenci z nowo rozpoznaną chorobą psychiczną lub nową sytuacją socjalną, która ograniczałaby przestrzeganie zasad badania
• CZĘŚĆ B: Pacjenci z nowymi lub niedawną historią klinicznie istotnych schorzeń (w tym chorób współistniejących) lub jakimikolwiek innymi przyczynami, według uznania badacza, które mogłyby zakłócać przestrzeganie przez pacjenta protokołu badania lub powodować, że pacjent nie jest odpowiednim kandydatem do otrzymania badanych leków
• DAWCA: U biorcy występują swoiste dla dawcy przeciwciała HLA (DSA). Jeśli biorca ma dodatnie przeciwciała HLA przeciwko niezgodnemu HLA u wybranego dawcy, zdefiniowane jako obecność DSA przeciwko jakiemukolwiek niezgodnemu allelowi/antygenowi HLA w dowolnym z następujących loci (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, -DQB1, -DPA1, -DPB1) o średniej intensywności fluorescencji (MFI) > 3000 w teście opartym na mikrochipach z pojedynczymi antygenami, dawca zostanie wykluczony. U pacjentów otrzymujących transfuzje krwinek czerwonych lub płytek, jeśli to możliwe, przed mobilizacją dawcy i rozpoczęciem schematu przygotowawczego u biorcy, należy przeprowadzić ocenę DSA
• DAWCA: Dawcy z dodatnimi wynikami testu na COVID-19 (potwierdzonymi metodą PCR) w ciągu 72 godzin przed pobraniem komórek macierzystych