Vedlikeholdsbehandling med Ruxolitinib og Azacitidin for behandling av pasienter med akutt myeloid leukemi som gjennomgår redusert intensitet allogen stamcelletransplantasjon

Inklusjonskriterier:<\/p>

• DEL A: Vilje til å gi skriftlig informert samtykke før noen studiespesifikke prosedyrer eller intervensjoner utføres. For deltakere som ikke selvstendig kan gi samtykke, må en juridisk autorisert representant (LAR) gi samtykke.<\/li>
• DEL A: Alder ≥ 18 år på tidspunkt for samtykke.<\/li>
• DEL A: Alle typer og kategorier av AML, som definert av Verdens helseorganisasjon (WHO) 2022, unntatt akutt promyelocytisk leukemi (APL).<\/li>
• DEL A: I fullstendig remisjon (CR) eller fullstendig remisjon med ufullstendig blodtallrestitusjon (CRi) etter induksjon av remisjon for overgang til transplantasjon i henhold til European LeukemiaNet 2022 Risk Stratification (ELN 2022).<\/li>
• DEL A: Planlagt alloHSCT med granulocyttkolonistimulerende faktor-mobiliserte perifere blodstamceller (PBSCs) og vurdering av sykdomsstatus før transplantasjon som CR eller CRi, som definert av ELN 2022-kriteriene.<\/li>
• DEL A: Pasienten har høy risiko for residiv basert på cytogenetikk, MRD ved neste generasjons sekvensering (NGS), og/eller ELN 2022-definisjon av ugunstig risikosykdom etter behandlende leges vurdering.<\/li>
• DEL A: Pasienter må ha en ubeslektet PBSC-donor som oppfyller studiens donorutvelgelseskrav.<\/li>

• DEL A: Kun RIC eller NMA kondisjonering skal planlegges, og pasienten er ikke kandidat for myeloablativ kondisjonering (MAC). Post-transplantasjonscyklofosfamid / takrolimus / mykofenolatmofetil (PTCy/Tac/MMF) GVHD-profylakse er planlagt med PTCy 25 mg/kg/dag på dag +3 og dag +4 etter HSCT.<\/p>

  • Tillatte kondisjoneringsregimer (i henhold til institusjonell protokoll):<\/p>

    • Redusert intensitet kondisjonering:<\/p>

      • Fludarabin/melfalan<\/p>

        • Dosereduksjon av melfalan til 100 istedenfor 140 er tillatt etter behandlende leges skjønn.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>

        • Ikke-myeloablativ kondisjonering:<\/p>

          • Fludarabin/busulfan/total kroppsbestråling (TBI).<\/li>
          • Fludarabin/TBI.<\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li><\/ul><\/li>
          • DEL A: Back-up graftdonor (som oppfyller studiens donorutvelgelseskrav) identifisert og klar for tilfeller av graftsvikt.<\/li>
          • DEL A: Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 50%.<\/li>
          • DEL A: Direkte bilirubin ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN) innen 7 dager før oppstart av kondisjonering. Pasienter med leukemisk involvering eller Gilberts syndrom må ha direkte bilirubin ≤ 2 x ULN innen 7 dager før oppstart av kondisjonering.<\/li>
          • DEL A: Kreatininclearance > 30 mL/min, beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen eller målt ved 24-timers urinsamling.<\/li>
          • DEL A: Vilje til å motta infusjon av SOC-blodprodukter.<\/li>
          • DEL A: Bevis på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (dvs. hepatitt B-virus overflateantigen [HBsAg]-positivt med upåviselig eller lavt HBV-deoksyribonukleinsyre [DNA]) i fravær av HBV-behandling, eller serologisk bevis på en tidligere overstått HBV-infeksjon (dvs. HBsAg-negativ og hepatitt B-virus kjerneantistoff [anti-HBc-positiv]) er tillatt, men pasienten må godta passende institusjonell retningslinjeprofylakse.<\/li>

          • DEL A: Tidligere hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon er tillatt gitt tidligere kurativ behandling eller upåviselig HCV-virusmengde ved serologi eller polymerasereaksjon (PCR)-testing.<\/p>

            • Pasienter som er HCV-antistoff (Ab)-seropositive men HCV-ribonukleinsyre (RNA)-negative på grunn av tidligere behandling eller naturlig oppklaring er kvalifisert.<\/li><\/ul><\/li>
            • DEL A: For personer i fertil alder (PCBP), en negativ graviditetstest innen ≤ 7 dager før oppstart av kondisjonering.<\/li>
            • DEL A: Ruxolitinib kan ha ugunstige effekter på et foster in utero. Videre er det ikke kjent om noen av legemidlene har forbigående ugunstige effekter på sædkvalitet. PCBP og deltakere som produserer levedyktig sæd må være villige til å overholde studiens krav til prevensjon fra start av kondisjonering til 120 dager etter seponering av studiebehandling. Hvis en deltaker eller deltakerens seksualpartner blir gravid eller mistenker graviditet mens de deltar i denne studien, skal vedkommende informere sin behandlende lege umiddelbart.<\/li>
            • DEL A: Det er ikke kjent om ruxolitinib eller dets metabolitter utskilles i morsmelk. Siden mange legemidler utskilles i morsmelk, og på grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger hos spedbarnet, må pasienter godta å ikke amme i hele de 2 årene studien varer for å være kvalifisert for inklusjon.<\/li>
            • DEL B: Absolutt neutrofiltall (ANC) ≥ 1 000/μL, målt to ganger med omtrent 48 timers mellomrom, innen 7 dager før C2D1, i fravær av granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF)-behandling i denne 7-dagersperioden.<\/li>
            • DEL B: Blodplateantall ≥ 50 000/μL, målt to ganger med omtrent 48 timers mellomrom, innen 7 dager før C2D1, i fravær av blodplatetransfusjoner eller vekstfaktorbehandlinger som øker blodplateantallet i denne 7-dagersperioden.<\/li>
            • DEL B: Hemoglobin > 8 g/L innen 7 dager før C2D1, uavhengig av transfusjonsstøtte.<\/li>
            • DEL B: Dag +30 (+ /- 5 dager) kimærisme ≥ 70% donor CD3+ celler og 100% donor CD33+ celler.<\/li>
            • DEL B: For PCBP, en negativ graviditetstest innen 72 timer før C2D1.<\/li>
            • DONOR: Donor er villig og i stand til å donere.<\/li>
            • DONOR: Ubeslektet donor med en 7/8 eller 8/8 match på humant leukocyttantigen (HLA)-A, -B, -C og -DRB1 ved høyoppløsningstyping med DNA-basert typing. Ubeslektet donor må være villig til å donere perifere blodstamceller.<\/li>
            • DONOR: Alder 18-35 på tidspunkt for henvendelse om PBSC-donasjon.<\/li>
            • DONOR: Oppfylle donorregistrenes medisinske egnethetskrav for PBSC-donasjon.<\/li>
            • DONOR: Må gjennomgå screening, testing og fastsettelse av egnethet i henhold til gjeldende Food and Drug Administration (FDA)-krav som definert i 21 Code of Federal Regulations (CFR) 1271 Underpart C og relevante veiledningsdokumenter. Donorer vil bli testet med sett som er FDA-lisensiert, godkjent eller klarert for screening av humane celle- og vev/vevsprodukt-donorer. Prøvetesting vil bli utført i laboratorier sertifisert i henhold til Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).<\/li>
            • DONOR: Må godta å donere PBSC.<\/li>
            • DONOR: Må ha evne til å gi informert samtykke i henhold til standard (ikke-studie) informert samtykke i henhold til gjeldende donorregulatoriske krav.<\/li><\/ul>

              Eksklusjonskriterier:<\/p>

              • DEL A: Pasienter med aktiv sentralnervesystem (CNS)-involvering av AML. Tidligere diagnose av CNS-involvering av AML vil være tillatt hvis kurativt behandlet.<\/li>
              • DEL A: Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som forhindrer oral administrering av legemidler.<\/li>
              • DEL A: Pasienter med tidligere intoleranse overfor noen av de intervensjonelle studiemedisinene eller komponent i formuleringene.<\/li>
              • DEL A: Pasienter med tidligere svikt av behandling med ruxolitinib.<\/li>

              • DEL A: Pasienter med historie med annen malignitet innen 5 år før screening, med unntak av følgende:<\/p>

                • Adekvat behandlet in situ karsinom i cervix uteri eller in situ karsinom i bryst;
                • Basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden;
                • Tidligere ikke-hematologisk malignitet som er vellykket behandlet med kurativ hensikt (dvs. avgrenset og kirurgisk resekert eller behandlet med andre modaliteter);
                • Myelodysplastisk syndrom (MDS) eller myeloproliferativ neoplasi (kun tillatt hvis det har utviklet seg til AML og AML skal være indikasjonen for margtransplantasjon).
              • DEL A: Pasienter med ejeksjonsfraksjon (EF) < 40% og pasienter med New York Heart Association (NYHA) grad III eller IV hjertesvikt.<\/li>
              • DEL A: Pasienter med historie med lungeemboli (PE) eller hjerteinfarkt (MI) innen 6 måneder før syklus 1 dag 1 (C1D1). Behandlede dyp venetrombose (DVT) er tillatt.<\/li>
              • DEL A: Pasienter med kjent historie med hjerneslag (inkludert intrakraniell blødning) innen 60 dager før start av kondisjonering.<\/li>
              • DEL A: Pasienter behandlet med et forsøkslegemiddel, en kjent JAK1/2-hemmer (med unntak av ruxolitinib), eller en SOC-kreftbehandling, inkludert kjemoterapi og strålebehandling, innen 5 halveringstider før C1D1, eller i henhold til institusjonell praksis.<\/li>
              • DEL A: Pasienter behandlet med et biologisk legemiddel (f.eks. et monoklonalt antistoff) for antineoplastisk hensikt innen 30 dager før C1D1, eller i henhold til institusjonell praksis.<\/li>
              • DEL A: Pasienter med kjent klinisk signifikant leversykdom definert som pågående legemiddelindusert leverskade, alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, primær biliær cirrhose, ekstrahepatisk obstruksjon forårsaket av gallestein, levercirrhose, portal hypertensjon eller historie med autoimmun hepatitt.<\/li>
              • DEL A: Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon. HIV-infeksjon, selv når kontrollert med kombinasjons antiretroviral terapi, er ikke tillatt på grunn av økt risiko for dødelige infeksjoner assosiert med margsuppressiv behandling. Studier på deltakere som får kombinasjons antiretroviral terapi, kan gjennomføres på et senere tidspunkt.<\/li>
              • DEL A: Pasienter med historie med aktiv tuberkulose (TB).<\/li>

              • DEL A: Pasienter med kjent aktiv alvorlig akutt respirasjonssyndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infeksjon.<\/p>

                • Personer med bekreftet SARS-CoV-2-infeksjon må screenes som sviktet og kan kun screenes på nytt etter at de oppfyller institusjonens kriterier for viral clearance for SARS-CoV-2-infeksjon.<\/li><\/ul>
                • DEL A: Pasienter med tegn på klinisk signifikant systemisk infeksjon.<\/li>
                • DEL A: Pasienter med klinisk signifikant koagulasjonsavvik definert som internasjonal normalisert ratio (INR) > 1,5.<\/li>
                • DEL A: Pasienter med nylige betydelige medisinske intervensjoner, som større kirurgi innen 28 dager før C1D1. Standard behandlingsprosedyrer for pasienter med hematologiske maligniteter, som biopsier og lumbale punksjoner, er tillatt.<\/li>
                • DEL A: Pasienter med psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studien.<\/li>
                • DEL A: Pasienter med historie med klinisk signifikant(e) medisinsk(e) tilstand(er) (inkludert komorbiditeter) og ingen annen grunn, etter etterforskerens vurdering, som kan forstyrre pasientens etterlevelse av studieprotokollen eller gjøre pasienten til en uegnet kandidat for å motta studiemedisiner.<\/li>
                • DEL B: Pasienter med tegn på primær grafts (PGF) eller sekundært graftsvikt (SGF) mens de var inkludert i Del A, eller SGF under screening for Del B.<\/li>
                • DEL B: Pasienter som opplevde en dosebegrensende toksisitet (DLT) i Del A.<\/li>
                • DEL B: Pasienter behandlet med et forsøkslegemiddel, en kjent JAK1/2-hemmer (med unntak av ruxolitinib), eller SOC-kjemoterapi eller strålebehandling innen 5 halveringstider før C2D1, eller i henhold til institusjonell praksis.<\/li>
                • DEL B: Pasienter behandlet med et biologisk legemiddel for antineoplastisk hensikt innen 30 dager før C2D1, eller i henhold til institusjonell praksis.<\/li>
                • DEL B: Pasienter med plan om annen vedlikeholdsbehandling utenfor denne studien, inkludert en FLT3-ITD-hemmer.<\/li>
                • DEL B: Pasienter med tegn på klinisk signifikant, ukontrollert systemisk infeksjon.<\/li>
                • DEL B: Pasienter med Mount Sinai Acute Graft Versus Host Disease International Consortium (MAGIC) grad II eller høyere aktiv aGVHD.<\/li>
                • DEL B: Pasienter med pågående eller planlagt behandling med prednisonekvivalent ≥ 10 mg daglig for GVHD-behandling eller annen sykdom.<\/li>
                • DEL B: Pasienter med nydiagnostisert psykiatrisk sykdom eller ny sosial situasjon som vil begrense etterlevelse av studien.<\/li>
                • DEL B: Pasienter med ny eller nylig historie med klinisk signifikant(e) medisinsk(e) tilstand(er) (inkludert komorbiditeter) eller annen grunn, etter etterforskerens vurdering, som kan forstyrre pasientens etterlevelse av studieprotokollen eller gjøre pasienten til en uegnet kandidat for å motta studiemedisiner.<\/li>
                • DONOR: Mottaker har bevis på donorspesifikke HLA-antistoffer (DSA). Hvis mottaker er positiv for HLA-antistoffer mot en ikkematchende HLA i den valgte donoren, definert som tilstedeværelse av DSA mot any ikkematchende HLA-allel/antigen et re av følgende loci (HLA-A, -B, -C, -DRB1, DRB3, DRB4, DRB5, -DQA1, - DQB1, -DPA1, -DPB1) med gjennomsnittlig fluorescens intensitet (MFI) > 3 000 ved mikroarray-basert enkeltantigen-perletesting, vil donoren bli ekskludert. Hos pasienter som får røde blodceller eller blodplatetransfusjoner, bør DSA-evaluering utføres før donormobilisering og initiering av mottakerens preparative regime når mulig.<\/li>
                • DONOR: Donorer med positivt testingresultat for coronavirus-pandemisk 2019 (COVID-19) (bekreftet ved PCR) innen 72 timer før stamcelleinnsamling.<\/li><\/ul>