Studie foretinibu v kombinaci s lapatinibem u pacientek s metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza invazivního karcinomu prsu, tj. lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) pozitivně hodnocený barvením FISH nebo IHC 3+ (v souladu s ASCO guidelines) na základě lokálního hodnocení stavu HER2.
• Formalinem fixovaná tkáň zalitá v parafínu dostupná pro translační studie. Pacienti zařazení do rozšířené kohorty RP2D musí mít přístupnou nádorovou lézi pro biopsii.
• Pokročilé nebo recidivující/metastatické onemocnění nevyléčitelné standardními terapiemi.
• Během fáze eskalace dávky se od pacientů nevyžaduje, aby měli měřitelné onemocnění, ale pokud ano, bude zaznamenáno a sledováno. Pacienti v rozšířeném RP2D musí mít měřitelné onemocnění definované v RECIST 1.1.
• Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
• Věk ≥ 18 let.
• Jakákoli toxicita pro hlavní orgány související s léčbou musí být obnovena na stupeň ≤ 1.
• Pacienti mohli mít předchozí chemoterapii pro adjuvantní a/nebo pro metastatické onemocnění. Počet předchozích povolených režimů chemoterapie není omezen za předpokladu, že pacienti splňují další kritéria způsobilosti. Před registrací musí uplynout minimálně 21 dní od poslední dávky chemoterapie.
• Pacienti mohou mít předchozí hormonální léčbu. Počet předchozích povolených hormonálních režimů není omezen za předpokladu, že pacienti splňují další kritéria způsobilosti. Před registrací musí uplynout minimálně 7 dní od poslední dávky hormonální terapie.
• Pacientky mohly mít předchozí léčbu trastuzumabem nebo lapatinibem. Žádná předchozí léčba inhibitorem c-Met nebo inhibitorem angiogeneze. Jiné cílené látky jsou přípustné za předpokladu, že od posledního dne cílené terapie a registrace uplynulo minimálně 21 dní.
• Pacienti mohli mít předchozí radiační terapii za předpokladu, že se pacient před registrací zotavil z akutních toxických účinků radiační terapie a ode dne poslední frakce záření do data registrace uplynulo alespoň 21 dní.
• Předchozí operace je povolena za předpokladu, že došlo k zahojení ran a uplynulo alespoň 14 dní před registrací, pokud byl chirurgický zákrok velký.
• Granulocyty (AGC) ≥ 1,5 x 109/l; Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
• Sérový kreatinin ≤ 1,2 x UNL; Celkový bilirubin ≤ 1,2 x UNL; AST a ALT ≤ 2 x UNL; Draslík v normálním rozmezí; Hořčík v normálním rozmezí
• Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % prokázaná MUGA skenem nebo echokardiogramem během 28 dnů před registrací.
• Ženy musí být po menopauze, chirurgicky sterilní nebo musí používat spolehlivou formu antikoncepce během studie a po dobu 90 dnů po ukončení léčby. Ženy ve fertilním věku si musí nechat udělat těhotenský test, který bude negativní, do 7 dnů před registrací a nesmí být kojící.
• Vhodné jsou pacienti, kteří vyžadují perorální antikoagulancia (coumadin, warfarin).
• Souhlas pacienta musí být získán v souladu s požadavky místního institucionálního a/nebo univerzitního výboru pro lidské experimenty.
• Protokolní léčba musí začít do 2 pracovních dnů od registrace pacienta.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jiných malignit, s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in-situ rakoviny děložního čípku nebo jiných solidních nádorů kurativních léčby bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let.
• Klidový TK trvale vyšší než systolický > 150 mmHg a/nebo diastolický > 100 mmHg (v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilní dávky antihypertenzní medikace) nebo špatně kontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzní medikací .
• Znatelné kavitující nebo aktivně krvácející léze.
• Neléčené mozkové nebo meningeální metastázy. (Vhodné jsou pacienti s neurologicky stabilními a léčenými metastázami v mozku, kteří vysadili kortikosteroidy alespoň dva týdny před registrací do studie a nemají žádné známky kavitace nebo krvácení).

• Závažné srdeční onemocnění nebo stav včetně, ale bez omezení na:

  • anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (CHF)
  • systolická dysfunkce (LVEF < 50 % podle MUGA nebo ECHO)
  • vysoce rizikové nekontrolované arytmie (ventrikulární tachykardie, AV blokáda vysokého stupně, supraventrikulární arytmie, které nejsou dostatečně kontrolovány)
  • nestabilní angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu
  • klinicky významné chlopenní onemocnění srdce
  • důkaz transmurálního infarktu na EKG
  • Funkční stav New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV (viz příloha VIII)
  • Pacienti s QTc > 450 ms nejsou způsobilí
• Onemocnění GI traktu vedoucí k neschopnosti absorbovat perorální léky
• Aktivní nebo nekontrolované infekce nebo závažné nemoci nebo zdravotní stavy, které by neumožňovaly léčbu pacienta podle protokolu, nejsou způsobilé.
• Známá přecitlivělost na studované léky nebo jejich složky.
• Silné inhibitory/induktory CYP3A4 (např. ketokonazol, karbamazepin) musí být vysazena nejméně 7 dní před 1. dnem, 1. cyklem.
• Pacienti léčení látkami se známým rizikem Torsades de Pointes (Seznam č. 1 http://torsades.org) nejsou způsobilé.
• Proliferativní diabetická retinopatie, retinální arteritida nebo krvácení.
• Anamnéza plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy diagnostikované a/nebo léčené během 6 měsíců před registrací.