Studio di Foretinib in combinazione con Lapatinib in pazienti con carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma mammario invasivo, cioè positivo al recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2) valutato mediante colorazione FISH o IHC 3+ (secondo le linee guida ASCO) sulla base della valutazione locale dello stato di HER2.
• Tessuto incluso in paraffina fissato in formalina disponibile per studi traslazionali. I pazienti inseriti nella coorte RP2D espansa devono avere una lesione tumorale accessibile per la biopsia.
• Malattia avanzata o ricorrente/metastatica incurabile con le terapie standard.
• Durante la fase di aumento della dose, ai pazienti non è richiesto di avere una malattia misurabile, ma se lo fanno, verrà registrata e seguita. I pazienti con RP2D espanso devono avere una malattia misurabile definita dal RECIST 1.1.
• Performance status ECOG 0, 1 o 2.
• Età ≥ 18 anni.
• Qualsiasi tossicità per organi maggiori correlata al trattamento deve essere recuperata a ≤ grado 1.
• I pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia adiuvante e/o per malattia metastatica. Non vi è alcun limite al numero di precedenti regimi chemioterapici consentiti, a condizione che i pazienti soddisfino altri criteri di ammissibilità. Prima della registrazione devono essere trascorsi almeno 21 giorni dall'ultima dose di chemioterapia.
• I pazienti possono aver avuto una precedente terapia ormonale. Non vi è alcun limite al numero di precedenti regimi ormonali consentiti, a condizione che i pazienti soddisfino altri criteri di ammissibilità. Prima della registrazione devono essere trascorsi almeno 7 giorni dall'ultima dose di terapia ormonale.
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente terapia con trastuzumab o lapatinib. Nessuna precedente terapia con un inibitore di c-Met o un inibitore dell'angiogenesi. Altri agenti mirati sono consentiti a condizione che siano trascorsi almeno 21 giorni dall'ultimo giorno di terapia mirata e registrazione.
• I pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia a condizione che il paziente si sia ripreso dagli effetti tossici acuti della radioterapia prima della registrazione e siano trascorsi almeno 21 giorni dal giorno dell'ultima frazione di radiazione alla data della registrazione.
• È consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che si sia verificata la guarigione della ferita e che siano trascorsi almeno 14 giorni prima della registrazione se l'intervento chirurgico è stato importante.
• Granulociti (AGC) ≥ 1,5 x 109/L; Piastrine ≥ 100 x 109/L
• Creatinina sierica ≤ 1,2 x UNL; Bilirubina totale ≤ 1,2 x UNL; AST e ALT ≤ 2 x UNL; Potassio entro il range normale; Magnesio nel range di normalità
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% dimostrata dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma entro 28 giorni prima della registrazione.
• Le donne devono essere in postmenopausa, chirurgicamente sterili o utilizzare una forma contraccettiva affidabile durante lo studio e per 90 giorni dopo l'interruzione della terapia. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza e risultare negative entro 7 giorni prima della registrazione e non devono essere in allattamento.
• Sono idonei i pazienti che necessitano di anticoagulanti orali (coumadin, warfarin).
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto secondo i requisiti del Comitato per la sperimentazione umana istituzionale e/o universitario locale.
• Il trattamento del protocollo deve iniziare entro 2 giorni lavorativi dalla registrazione del paziente.

Criteri di esclusione:

• - Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni.
• PA a riposo costantemente superiore a, sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg (in presenza o in assenza di una dose stabile di farmaci antipertensivi) o ipertensione scarsamente controllata, anamnesi di ipertensione labile o scarsa compliance con farmaci antipertensivi .
• Notevoli lesioni cavitanti o attivamente sanguinanti.
• Metastasi cerebrali o meningee non trattate. (Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali neurologicamente stabili e trattate che hanno interrotto i corticosteroidi almeno due settimane prima della registrazione allo studio e non hanno evidenza di cavitazione o emorragia).

• Gravi malattie o condizioni cardiache incluse, ma non limitate a:

  • storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (CHF)
  • disfunzione sistolica (LVEF <50% da MUGA o ECHO)
  • aritmie non controllate ad alto rischio (tachicardia ventricolare, blocco AV di alto grado, aritmie sopraventricolari non adeguatamente controllate in frequenza)
  • angina pectoris instabile che richiede farmaci anti-anginosi
  • cardiopatia valvolare clinicamente significativa
  • evidenza di infarto transmurale all'ECG
  • Stato funzionale di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice VIII)
  • I pazienti con QTc > 450 msec non sono eleggibili
• Malattia del tratto gastrointestinale con conseguente incapacità di assorbire farmaci per via orale
• Non sono ammissibili infezioni attive o non controllate, o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero di gestire il paziente secondo il protocollo.
• Ipersensibilità nota ai farmaci in studio o ai loro componenti.
• Potenti inibitori/induttori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, carbamazepina) deve essere interrotto almeno 7 giorni prima del Giorno 1, Ciclo 1.
• Pazienti in trattamento con agenti a rischio noto di Torsades de Pointes (Elenco n. 1 http://torsades.org) non sono ammissibili.
• Retinopatia diabetica proliferativa, arterite retinica o emorragia.
• Storia di embolia polmonare o trombosi venosa profonda diagnosticata e/o trattata entro 6 mesi prima della registrazione.