Badanie foretynibu w skojarzeniu z lapatynibem u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie inwazyjnego raka piersi, tj. dodatni receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) oceniane metodą barwienia FISH lub IHC 3+ (zgodnie z wytycznymi ASCO) na podstawie lokalnej oceny statusu HER2.
• Utrwalona w formalinie tkanka zatopiona w parafinie dostępna do badań translacyjnych. Pacjenci włączeni do rozszerzonej kohorty RP2D muszą mieć dostępną zmianę guza do biopsji.
• Zaawansowana lub nawracająca/przerzutowa choroba nieuleczalna standardowymi terapiami.
• Podczas fazy zwiększania dawki pacjenci nie muszą mieć mierzalnej choroby, ale jeśli tak się stanie, zostanie to odnotowane i śledzone. Pacjenci w rozszerzonym RP2D muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną przez RECIST 1.1.
• Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Wszelkie związane z leczeniem toksyczne narządy muszą zostać przywrócone do stopnia ≤ 1.
• Pacjenci mogli wcześniej otrzymać chemioterapię w celu leczenia uzupełniającego i/lub choroby przerzutowej. Nie ma ograniczeń co do liczby dozwolonych wcześniejszych schematów chemioterapii, pod warunkiem, że pacjenci spełniają inne kryteria kwalifikacyjne. Przed rejestracją musi upłynąć co najmniej 21 dni od ostatniej dawki chemioterapii.
• Pacjenci mogli mieć wcześniej stosowaną terapię hormonalną. Nie ma ograniczeń co do liczby dozwolonych wcześniejszych schematów leczenia hormonalnego, pod warunkiem, że pacjenci spełniają inne kryteria kwalifikacyjne. Przed rejestracją musi upłynąć minimum 7 dni od ostatniej dawki terapii hormonalnej.
• Pacjenci mogli być wcześniej leczeni trastuzumabem lub lapatynibem. Brak wcześniejszej terapii inhibitorem c-Met lub inhibitorem angiogenezy. Inne środki celowane dopuszczalne pod warunkiem, że od ostatniego dnia terapii celowanej i rejestracji upłynęło co najmniej 21 dni.
• Pacjenci mogli przejść wcześniej radioterapię, pod warunkiem, że przed rejestracją pacjent wyzdrowiał po ostrych toksycznych skutkach radioterapii i minęło co najmniej 21 dni od dnia podania ostatniej frakcji promieniowania do daty rejestracji.
• Uprzednia operacja jest dozwolona pod warunkiem, że nastąpiło zagojenie rany i upłynęło co najmniej 14 dni przed rejestracją, jeśli operacja była poważna.
• Granulocyty (AGC) ≥ 1,5 x 109/l; Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
• kreatynina w surowicy ≤ 1,2 x UNL; Bilirubina całkowita ≤ 1,2 x UNL; AST i ALT ≤ 2 x UNL; Potas w normalnym zakresie; Magnez w normie
• Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% wykazana w badaniu MUGA lub echokardiogramie w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Kobiety muszą być po menopauzie, chirurgicznie bezpłodne lub stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez 90 dni po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy z wynikiem ujemnym w ciągu 7 dni przed rejestracją i nie mogą być w okresie laktacji.
• Kwalifikują się pacjenci, którzy wymagają doustnych antykoagulantów (kumadyna, warfaryna).
• Należy uzyskać zgodę pacjenta zgodnie z lokalnymi wymaganiami instytucjonalnego i/lub uniwersyteckiego komitetu ds. eksperymentów na ludziach.
• Leczenie protokołowe należy rozpocząć w ciągu 2 dni roboczych od rejestracji pacjenta.

Kryteria wyłączenia:

• Historia innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ lub innych guzów litych leczonych wyleczalnie bez objawów choroby przez ≥ 5 lat.
• Ciśnienie spoczynkowe stale wyższe niż skurczowe > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 100 mmHg (w obecności lub przy braku stałej dawki leków przeciwnadciśnieniowych) lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków przeciwnadciśnieniowych .
• Znaczne kawitujące lub aktywnie krwawiące zmiany.
• Nieleczone przerzuty do mózgu lub opon mózgowych. (Pacjenci ze stabilnymi neurologicznie i leczonymi przerzutami do mózgu, którzy odstawili kortykosteroidy co najmniej dwa tygodnie przed rejestracją do badania i nie mają objawów kawitacji ani krwotoku, kwalifikują się).

• Poważna choroba lub stan serca, w tym między innymi:

  • historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (CHF)
  • dysfunkcja skurczowa (LVEF < 50% wg MUGA lub ECHO)
  • niekontrolowane zaburzenia rytmu wysokiego ryzyka (częstoskurcz komorowy, blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia, nadkomorowe zaburzenia rytmu, które nie są odpowiednio kontrolowane)
  • niestabilna dusznica bolesna wymagająca leczenia przeciwdławicowego
  • klinicznie istotna wada zastawkowa serca
  • dowód przezściennego zawału w EKG
  • Stan czynnościowy klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik VIII)
  • Pacjenci z odstępem QTc > 450 ms nie kwalifikują się
• Choroba przewodu pokarmowego powodująca niezdolność do wchłaniania leków doustnych
• Aktywne lub niekontrolowane infekcje lub poważne choroby lub stany medyczne, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem, nie kwalifikują się.
• Znana nadwrażliwość na badane leki lub ich składniki.
• Silne inhibitory/induktory CYP3A4 (np. ketokonazol, karbamazepina) należy odstawić co najmniej 7 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Pacjenci leczeni lekami o znanym ryzyku wystąpienia Torsades de Pointes (Lista nr 1 http://torsades.org) nie kwalifikują się.
• Proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, zapalenie tętnic siatkówki lub krwotok.
• Historia zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich zdiagnozowana i/lub leczona w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.