Estudo de Foretinibe em Combinação com Lapatinibe em Pacientes com Câncer de Mama Metastático

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de mama invasivo, ou seja, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) positivo avaliado por coloração FISH ou IHC 3+ (de acordo com as diretrizes da ASCO) com base na avaliação local do status HER2.
• Tecido embebido em parafina fixado em formalina disponível para estudos translacionais. Os pacientes inseridos na coorte RP2D expandida devem ter uma lesão tumoral acessível para biópsia.
• Doença avançada ou recorrente/metastática incurável com terapias padrão.
• Durante a fase de escalonamento da dose, os pacientes não precisam ter doença mensurável, mas se tiverem, isso será registrado e acompanhado. Os pacientes no RP2D expandido devem ter doença mensurável definida pelo RECIST 1.1.
• Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2.
• Idade ≥ 18 anos.
• Quaisquer toxicidades de órgãos importantes relacionadas ao tratamento devem ser recuperadas para ≤ grau 1.
• Os pacientes podem ter feito quimioterapia prévia para doença adjuvante e/ou metastática. Não há limite para o número de regimes de quimioterapia anteriores permitidos, desde que os pacientes atendam a outros critérios de elegibilidade. Um mínimo de 21 dias desde a última dose de quimioterapia deve ter decorrido antes do registro.
• Os pacientes podem ter feito terapia hormonal anterior. Não há limite para o número de regimes hormonais anteriores permitidos, desde que os pacientes atendam a outros critérios de elegibilidade. Um mínimo de 7 dias desde a última dose de terapia hormonal deve ter decorrido antes do registro.
• Os pacientes podem ter feito terapia anterior com trastuzumabe ou lapatinibe. Nenhuma terapia anterior com um inibidor de c-Met ou inibidor de angiogênese. Outros agentes direcionados são permitidos desde que tenha decorrido um mínimo de 21 dias desde o último dia da terapia direcionada e registro.
• Os pacientes podem ter feito radioterapia prévia desde que tenham se recuperado dos efeitos tóxicos agudos da radioterapia antes do registro e pelo menos 21 dias tenham decorrido desde o dia da última fração de radiação até a data do registro.
• A cirurgia anterior é permitida desde que a cicatrização da ferida tenha ocorrido e pelo menos 14 dias tenham se passado antes do registro, se a cirurgia for de grande porte.
• Granulócitos (AGC) ≥ 1,5 x 109/L; Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Creatinina sérica ≤ 1,2 x UNL; Bilirrubina total ≤ 1,2 x UNL; AST e ALT ≤ 2 x UNL; Potássio dentro da faixa normal; Magnésio dentro da faixa normal
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% demonstrada por MUGA ou ecocardiograma até 28 dias antes do registro.
• As mulheres devem estar na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou usar uma forma confiável de contracepção durante o estudo e por 90 dias após a descontinuação da terapia. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez com resultado negativo dentro de 7 dias antes do registro e não devem estar amamentando.
• Pacientes que necessitam de anticoagulantes orais (coumadin, varfarina) são elegíveis
• O consentimento do paciente deve ser obtido de acordo com os requisitos do Comitê de Experimentação Humana da Universidade e/ou da Instituição local.
• O tratamento do protocolo deve começar dentro de 2 dias úteis após o registro do paciente.

Critério de exclusão:

• História de outras malignidades, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por ≥ 5 anos.
• PA em repouso consistentemente maior que, sistólica > 150 mmHg e/ou diastólica > 100 mmHg (na presença ou ausência de uma dose estável de medicação anti-hipertensiva) ou hipertensão mal controlada, história de hipertensão lábil ou baixa adesão à medicação anti-hipertensiva .
• Lesões cavitadas apreciáveis ​​ou com sangramento ativo.
• Metástases cerebrais ou meníngeas não tratadas. (Pacientes com metástases cerebrais neurologicamente estáveis ​​e tratadas que interromperam os corticosteroides pelo menos duas semanas antes do registro no estudo e não têm evidência de cavitação ou hemorragia são elegíveis).

• Doença ou condição cardíaca grave, incluindo, entre outros:

  • história de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) documentada
  • disfunção sistólica (FEVE < 50% por MUGA ou ECO)
  • arritmias não controladas de alto risco (taquicardia ventricular, bloqueio AV de alto grau, arritmias supraventriculares que não são adequadamente controladas por frequência)
  • angina pectoris instável que requer medicação antianginosa
  • doença cardíaca valvular clinicamente significativa
  • evidência de infarto transmural no ECG
  • Estado funcional Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice VIII)
  • Pacientes com QTc > 450 ms não são elegíveis
• doença do trato gastrointestinal, resultando em incapacidade de absorver medicação oral
• Infecções ativas ou não controladas, ou com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo não são elegíveis.
• Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do estudo ou seus componentes.
• Inibidores/indutores potentes do CYP3A4 (p. cetoconazol, carbamazepina) deve ser descontinuado pelo menos 7 dias antes do Dia 1, Ciclo 1.
• Pacientes em tratamento com agentes com risco conhecido de Torsades de Pointes (Lista #1 http://torsades.org) não são elegíveis.
• Retinopatia diabética proliferativa, arterite retiniana ou hemorragia.
• História de embolia pulmonar ou trombose venosa profunda diagnosticada e/ou tratada nos 6 meses anteriores ao registro.