Estudio de foretinib en combinación con lapatinib en pacientes con cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer de mama invasivo, es decir, receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) positivo evaluado mediante tinción FISH o IHC 3+ (de acuerdo con las pautas de ASCO) sobre la base de la evaluación local del estado de HER2.
• Tejido embebido en parafina fijado con formalina disponible para estudios traslacionales. Los pacientes ingresados ​​en la cohorte RP2D ampliada deben tener una lesión tumoral accesible para la biopsia.
• Enfermedad avanzada o recurrente/ metastásica incurable con terapias estándar.
• Durante la fase de aumento de la dosis, no se requiere que los pacientes tengan una enfermedad medible, pero si la tienen, se registrará y se hará un seguimiento. Los pacientes en el RP2D ampliado deben tener una enfermedad medible definida por RECIST 1.1.
• Estado funcional ECOG 0, 1 o 2.
• Edad ≥ 18 años de edad.
• Cualquier toxicidad de órganos principales relacionada con el tratamiento debe recuperarse a ≤ grado 1.
• Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia previa para la enfermedad adyuvante y/o metastásica. No hay límite para la cantidad de regímenes de quimioterapia anteriores permitidos siempre que los pacientes cumplan con otros criterios de elegibilidad. Debe haber transcurrido un mínimo de 21 días desde la última dosis de quimioterapia antes del registro.
• Los pacientes pueden haber tenido terapia hormonal previa. No hay límite para la cantidad de regímenes hormonales anteriores permitidos siempre que los pacientes cumplan con otros criterios de elegibilidad. Deben haber transcurrido un mínimo de 7 días desde la última dosis de terapia hormonal antes del registro.
• Los pacientes pueden haber recibido tratamiento previo con trastuzumab o lapatinib. Sin tratamiento previo con un inhibidor de c-Met o un inhibidor de la angiogénesis. Se permiten otros agentes dirigidos siempre que hayan transcurrido un mínimo de 21 días desde el último día de registro y terapia dirigida.
• Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa siempre que se hayan recuperado de los efectos tóxicos agudos de la radioterapia antes del registro y hayan transcurrido al menos 21 días desde el día de la última fracción de radiación hasta la fecha de registro.
• Se permite la cirugía previa siempre que se haya producido la cicatrización de la herida y hayan transcurrido al menos 14 días antes del registro si la cirugía fue mayor.
• Granulocitos (AGC) ≥ 1,5 x 109/L; Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Creatinina sérica ≤ 1,2 x UNL; Bilirrubina total ≤ 1,2 x UNL; AST y ALT ≤ 2 x UNL; Potasio dentro del rango normal; Magnesio dentro del rango normal
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% demostrada por exploración MUGA o ecocardiograma dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Las mujeres deben ser posmenopáusicas, estériles quirúrgicamente o usar una forma confiable de anticoncepción durante el estudio y durante 90 días después de suspender la terapia. Las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo y resultar negativa dentro de los 7 días anteriores al registro y no deben estar amamantando.
• Los pacientes que requieren anticoagulantes orales (coumadin, warfarina) son elegibles
• El consentimiento del paciente debe obtenerse de acuerdo con los requisitos del Comité de Experimentación Humana Institucional y/o Universitario local.
• El tratamiento del protocolo debe comenzar dentro de los 2 días hábiles posteriores al registro del paciente.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.
• PA en reposo consistentemente superior a, sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg (en presencia o ausencia de una dosis estable de medicación antihipertensiva) o hipertensión mal controlada, antecedentes de hipertensión lábil o mala adherencia a la medicación antihipertensiva .
• Lesiones apreciables cavitando o sangrando activamente.
• Metástasis cerebrales o meníngeas no tratadas. (Los pacientes con metástasis cerebrales neurológicamente estables y tratadas que hayan interrumpido los corticosteroides al menos dos semanas antes del registro en el estudio y no tengan evidencia de cavitación o hemorragia son elegibles).

• Enfermedad o afección cardíaca grave que incluye, pero no se limita a:

  • antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (CHF)
  • disfunción sistólica (FEVI < 50% por MUGA o ECHO)
  • arritmias no controladas de alto riesgo (taquicardia ventricular, bloqueo AV de alto grado, arritmias supraventriculares que no están controladas adecuadamente)
  • angina de pecho inestable que requiere medicación antianginosa
  • enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa
  • evidencia de infarto transmural en el ECG
  • Estado funcional de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (ver Apéndice VIII)
  • Los pacientes con QTc > 450 mseg no son elegibles
• Enfermedad del tracto GI que resulta en una incapacidad para absorber la medicación oral
• No son elegibles las infecciones activas o no controladas, o con enfermedades o condiciones médicas graves que no permitan que el paciente sea manejado de acuerdo con el protocolo.
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a sus componentes.
• Inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 (p. ketoconazol, carbamazepina) debe suspenderse al menos 7 días antes del Día 1, Ciclo 1.
• Pacientes en tratamiento con agentes con riesgo conocido de Torsades de Pointes (Lista #1 http://torsades.org) no son elegibles.
• Retinopatía diabética proliferativa, arteritis retiniana o hemorragia.
• Antecedentes de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda diagnosticada y/o tratada en los 6 meses anteriores al registro.