Studie CLR457 podávaného perorálně u dospělých pacientů s pokročilými solidními malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas
• Fáze I: Pacienti s pokročilým/metastazujícím solidním nádorem, s měřitelným nebo neměřitelným onemocněním podle modifikovaného RECIST verze 1.1, kteří progredovali navzdory standardní léčbě nebo netolerují standardní léčbu, nebo pro něž neexistuje žádná standardní léčba, kteří mají nádory jedna z následujících: potvrzená mutace nebo amplifikace PIK3CA, ztráta funkce PTEN, mutace EGFR, aktivace cMET a/nebo nadměrná exprese HER2. Karcinom endometria nebude vybrán pro žádný molekulární stav.
• Fáze II: Pacienti s pokročilým/metastazujícím solidním nádorem, s alespoň jednou měřitelnou lézí, jak bylo stanoveno podle modifikovaného RECIST verze 1.1, kteří progredovali navzdory standardní léčbě nebo netolerovali standardní léčbu, nebo pro něž neexistuje žádná standardní terapie, zapadající do jednoho z následující skupiny: Skupina 1: pacienti s PIK3CA mutovaným nebo amplifikovaným ER pozitivním (ER+) karcinomem prsu; Skupina 2: pacientky s karcinomem endometria (nevybrané pro žádný molekulární stav); Skupina 3: pacienti se solidními nádory (s výjimkou PIK3CA mutanta/amplifikovaného ER+ karcinomu prsu a karcinomu endometria) s mutací nebo amplifikací PIK3CA/jakýmkoli stavem PTEN; Skupina 4: pacienti se solidními nádory (s výjimkou karcinomu endometria) se ztrátou funkce PTEN/ PIK3CA divoký typ; Skupina 5: nemalobuněčný karcinom plic s aktivací cMET a/nebo mutací EGFR. U pokročilého/metastatického stavu jsou povoleny až 3 řady chemoterapie.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádorové tkáně fixovaného v parafínu fixovaného ve formalínu. Pokud archivní vzorek nádoru není k dispozici, je třeba místo něj odeslat nově získaný vzorek nádoru.

Kritéria vyloučení:

• Mozkové metastázy, pokud nejsou léčeny a jsou neurologicky stabilní
• Pacient s laboratorními hodnotami mimo rozsah definovaný jako:

Funkce jater a ledvin:

• Celkový sérový bilirubin ≥ 1,5 x ULN (horní hranice normy) nebo aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≥ 2,5 x ULN
• U pacientů s nádorovým postižením jater AST nebo ALT > 5 x ULN
• U pacientů s Gilbertovým syndromem celkový bilirubin > 2,5 x ULN
• Sérový kreatinin > 1,5 x ULN a/nebo naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu < 75 % LLN (spodní hranice normálu)

Funkce kostní dřeně:

• Krevní destičky < 100 x 109/L
• Hemoglobin (Hgb) < 9 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 109/l

Srdeční funkce:

• Klinicky významné a/nebo nekontrolované srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání (CHF) vyžadující léčbu (NYH stupeň ≥2), hypertenze nebo arytmie
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, jak bylo stanoveno skenem MUGA nebo ECHO
• QTcF > 480 ms na screeningu EKG nebo vrozeného syndromu dlouhého QT

• Akutní infarkt myokardu (AMI) nebo nestabilní angina pectoris < 3 měsíce před vstupem do studie

  • Periferní neuropatie Stupeň CTCAE ≥2
  • Anamnéza pankreatitidy jakéhokoli stupně
  • Pacienti s diabetes mellitus vyžadující léčbu inzulínem a/nebo s klinickými příznaky nebo s plazmatickou glukózou nalačno (FPG) ≥ 140 mg/dl / 7,8 mmol/l
  • Pacienti léčení léky, o kterých je známo, že jsou 1) silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5; 2) substrát CYP2C9 s úzkým terapeutickým indexem; 3) činidla prodlužující QT interval; 4) inhibitory protonové pumpy, pokud tyto léky nelze vysadit alespoň týden před zahájením léčby.

Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.