Estudio de CLR457 administrado por vía oral en pacientes adultos con neoplasias malignas sólidas avanzadas

Criterios de inclusión:

• Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
• Fase I: Pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos, con enfermedad medible o no medible según lo determinado por RECIST versión 1.1 modificada que han progresado a pesar de la terapia estándar o que no toleran la terapia estándar, o para quienes no existe una terapia estándar, que tienen tumores que albergan uno de los siguientes: mutación o amplificación confirmada de PIK3CA, pérdida de función de PTEN, mutación de EGFR, activación de cMET y/o sobreexpresión de HER2. El carcinoma de endometrio no se seleccionará por ningún estado molecular.
• Fase II: Pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos, con al menos una lesión medible según lo determinado por RECIST versión 1.1 modificada, que progresaron a pesar de la terapia estándar o que no toleran la terapia estándar, o para quienes no existe una terapia estándar, encajando en uno de los siguientes grupos: Grupo 1: pacientes con cáncer de mama ER positivo (ER+) mutado o amplificado en PIK3CA; Grupo 2: pacientes con carcinoma de endometrio (no seleccionadas por ningún estado molecular); Grupo 3: pacientes con tumores sólidos (con la excepción de PIK3CA mutante/amplificado ER+ cáncer de mama y carcinoma endometrial) que albergan mutación o amplificación de PIK3CA/cualquier estado de PTEN; Grupo 4: pacientes con tumores sólidos (a excepción del carcinoma de endometrio) que albergan pérdida de función de PTEN/PIK3CA de tipo salvaje; Grupo 5: cáncer de pulmón de células no pequeñas con activación de cMET y/o mutación de EGFR. Se permiten hasta 3 líneas de quimioterapia en entornos avanzados/metastásicos.
• Estado de rendimiento ECOG ≤ 2.
• Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral embebido en parafina fijada con formalina representativa. Si la muestra de tumor de archivo no está disponible, se debe enviar una muestra de tumor recién obtenida.

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebral a menos que sea tratada y neurológicamente estable
• Paciente que tiene valores de laboratorio fuera de rango definidos como:

Función hepática y renal:

• Bilirrubina sérica total ≥ 1,5 x ULN (límite superior de lo normal) o aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 2,5 x ULN
• Para pacientes con afectación tumoral del hígado AST o ALT > 5 x LSN
• Para pacientes con síndrome de Gilbert bilirrubina total > 2,5 x LSN
• Creatinina sérica > 1,5 x LSN y/o depuración de creatinina medida o calculada < 75% LLN (límite inferior de la normalidad)

Función de la médula ósea:

• Plaquetas < 100 x 109/L
• Hemoglobina (Hgb) < 9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L

Función cardíaca:

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) que requiere tratamiento (NYH grado ≥2), hipertensión o arritmia
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) < 45% según lo determinado por exploración MUGA o ECHO
• QTcF >480 mseg en ECG de cribado o síndrome de QT prolongado congénito

• Infarto agudo de miocardio (IAM) o angina de pecho inestable < 3 meses antes del ingreso al estudio

  • Neuropatía periférica CTCAE Grado ≥2
  • Antecedentes de pancreatitis de cualquier grado.
  • Pacientes con diabetes mellitus que requieran tratamiento con insulina y/o con signos clínicos o con Glucosa Plasmática en Ayunas (FPG) ≥ 140 mg/dL / 7,8 mmol/L
  • Pacientes que reciben tratamiento con medicamentos que se sabe que son 1) inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4/5; 2) sustrato CYP2C9 con índice terapéutico estrecho; 3) agentes de prolongación del intervalo QT; 4) inhibidores de la bomba de protones a menos que estos medicamentos puedan suspenderse al menos una semana antes del inicio del tratamiento.

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.