Studio di CLR457 somministrato per via orale in pazienti adulti con neoplasie solide avanzate

Criterio di inclusione:

• Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening
• Fase I: pazienti con tumori solidi avanzati/metastatici, con malattia misurabile o non misurabile come determinato dalla versione 1.1 RECIST modificata che sono progrediti nonostante la terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard, o per i quali non esiste una terapia standard, che hanno tumori che ospitano uno dei seguenti: confermata mutazione o amplificazione di PIK3CA, perdita di funzione di PTEN, mutazione di EGFR, attivazione di cMET e/o sovraespressione di HER2. Il carcinoma endometriale non sarà selezionato per nessuno stato molecolare.
• Fase II: Pazienti con tumori solidi avanzati/metastatici, con almeno una lesione misurabile come determinato dalla versione RECIST 1.1 modificata, che sono progrediti nonostante la terapia standard o sono intolleranti alla terapia standard, o per i quali non esiste una terapia standard, che rientrano in una delle seguenti gruppi: Gruppo 1: pazienti con carcinoma mammario PIK3CA mutato o amplificato ER positivo (ER+); Gruppo 2: pazienti con carcinoma endometriale (non selezionate per alcuno stato molecolare); Gruppo 3: pazienti con tumori solidi (ad eccezione del carcinoma mammario PIK3CA mutante/amplificato ER+ e del carcinoma endometriale) con mutazione o amplificazione PIK3CA/qualsiasi stato PTEN; Gruppo 4: pazienti con tumori solidi (ad eccezione del carcinoma dell'endometrio) con perdita di funzione PTEN/PIK3CA wild type; Gruppo 5: carcinoma polmonare non a piccole cellule con attivazione di cMET e/o mutazione di EGFR. Fino a 3 linee di chemioterapia consentite in ambito avanzato/metastatico.
• Stato delle prestazioni ECOG ≤ 2.
• Disponibilità di un campione di tessuto tumorale incorporato in paraffina fissata in formalina rappresentativa. Se il campione di tumore archiviato non è disponibile, è necessario inviare invece un campione di tumore appena ottenuto.

Criteri di esclusione:

• Metastasi cerebrali se non trattate e neurologicamente stabili
• Paziente con valori di laboratorio fuori range definiti come:

Funzionalità epatica e renale:

• Bilirubina sierica totale ≥ 1,5 x ULN (limite superiore della norma) o aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≥ 2,5 x ULN
• Per i pazienti con interessamento tumorale del fegato AST o ALT > 5 x ULN
• Per i pazienti con sindrome di Gilbert bilirubina totale > 2,5 x ULN
• Creatinina sierica > 1,5 x ULN e/o clearance della creatinina misurata o calcolata < 75% LLN (limite inferiore della norma)

Funzione del midollo osseo:

• Piastrine < 100 x 109/L
• Emoglobina (Hgb) < 9 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 109/L

Funzione cardiaca:

• Malattie cardiache clinicamente significative e/o non controllate come insufficienza cardiaca congestizia (CHF) che richiedono trattamento (grado NYH ≥2), ipertensione o aritmia
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% come determinato dalla scansione MUGA o ECHO
• QTcF >480 msec allo screening ECG o sindrome congenita del QT lungo

• Infarto miocardico acuto (AMI) o angina pectoris instabile < 3 mesi prima dell'ingresso nello studio

  • Neuropatia periferica Grado CTCAE ≥2
  • Storia di pancreatite di qualsiasi grado
  • Pazienti con diabete mellito che richiedono trattamento insulinico e/o con segni clinici o con glicemia plasmatica a digiuno (FPG) ≥ 140 mg/dL / 7,8 mmol/L
  • Pazienti in trattamento con farmaci noti per essere 1) forti inibitori o induttori del CYP3A4/5; 2) substrato del CYP2C9 con indice terapeutico ristretto; 3) agenti che prolungano l'intervallo QT; 4) inibitori della pompa protonica a meno che questi farmaci non possano essere interrotti almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento.

Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.