Estudo de CLR457 administrado por via oral em pacientes adultos com neoplasias sólidas avançadas

Critério de inclusão:

• O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem
• Fase I: Pacientes com tumores sólidos avançados/metastáticos, com doença mensurável ou não mensurável conforme determinado pelo RECIST modificado versão 1.1 que progrediram apesar da terapia padrão ou são intolerantes à terapia padrão, ou para quem não existe terapia padrão, que têm tumores abrigando um dos seguintes: mutação ou amplificação confirmada de PIK3CA, perda de função de PTEN, mutação de EGFR, ativação de cMET e/ou superexpressão de HER2. Carcinoma endometrial não será selecionado para qualquer status molecular.
• Fase II: Pacientes com tumores sólidos avançados/metastáticos, com pelo menos uma lesão mensurável conforme determinado pelo RECIST versão 1.1 modificado, que progrediram apesar da terapia padrão ou são intolerantes à terapia padrão, ou para os quais não existe terapia padrão, enquadrando-se em um dos seguintes grupos: Grupo 1: pacientes com câncer de mama PIK3CA mutado ou amplificado ER positivo (ER+); Grupo 2: pacientes com carcinoma de endométrio (não selecionados por nenhum estado molecular); Grupo 3: pacientes com tumores sólidos (com exceção do mutante PIK3CA/câncer de mama ER+ amplificado e carcinoma endometrial) com mutação PIK3CA ou amplificação/qualquer status PTEN; Grupo 4: pacientes com tumores sólidos (com exceção do carcinoma endometrial) com perda de função do PTEN/PIK3CA tipo selvagem; Grupo 5: câncer de pulmão de células não pequenas com ativação de cMET e/ou mutação de EGFR. Até 3 linhas de quimioterapia permitidas em ambiente avançado/metastático.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2.
• Disponibilidade de uma amostra representativa de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina. Se uma amostra de tumor de arquivo não estiver disponível, uma amostra de tumor recém-obtida deve ser enviada em seu lugar.

Critério de exclusão:

• Metástase cerebral, a menos que tratada e neurologicamente estável
• Paciente com valores laboratoriais fora do intervalo definidos como:

Função hepática e renal:

• Bilirrubina total sérica ≥ 1,5 x LSN (limite superior do normal) ou aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≥ 2,5 x LSN
• Para pacientes com envolvimento tumoral do fígado AST ou ALT > 5 x LSN
• Para pacientes com síndrome de Gilbert bilirrubina total > 2,5 x LSN
• Creatinina sérica > 1,5 x LSN e/ou depuração de creatinina medida ou calculada < 75% LSN (limite inferior do normal)

Função da medula óssea:

• Plaquetas < 100 x 109/L
• Hemoglobina (Hgb) < 9 g/dL
• Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109/L

Função cardíaca:

• Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva (ICC) que requer tratamento (grau NYH ≥2), hipertensão ou arritmia
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 45% conforme determinado por varredura MUGA ou ECO
• QTcF >480 ms no ECG de triagem ou síndrome do QT longo congênito

• Infarto agudo do miocárdio (IAM) ou angina pectoris instável < 3 meses antes da entrada no estudo

  • Neuropatia periférica CTCAE Grau ≥2
  • História de pancreatite de qualquer grau
  • Pacientes com diabetes mellitus que necessitam de tratamento com insulina e/ou com sinais clínicos ou com Glicemia em Jejum (FPG) ≥ 140 mg/dL / 7,8 mmol/L
  • Pacientes recebendo tratamento com medicamentos conhecidos por serem 1) fortes inibidores ou indutores do CYP3A4/5; 2) Substrato CYP2C9 com índice terapêutico estreito; 3) Agentes prolongadores de QT; 4) inibidores da bomba de prótons, a menos que esses medicamentos possam ser descontinuados pelo menos uma semana antes do início do tratamento.

Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.