Totální terapie XVII pro nově diagnostikované pacienty s akutní lymfoblastickou leukémií a lymfomem
Zastřešujícím cílem této studie je použít nové strategie přesné medicíny založené na dědičných a získaných leukemicky specifických genomových rysech a cílených léčebných přístupech ke zlepšení rychlosti vyléčení a kvality života dětí s akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) a akutním lymfoblastickým lymfomem ( LLy).
Primární terapeutické cíle:
- Ke zlepšení přežití bez příhody u prozatímních standardních nebo vysoce rizikových pacientů s geneticky nebo imunologicky cílitelnými lézemi nebo minimální reziduální nemocí (MRD) ≥ 5 % v den 15 nebo 22 nebo ≥ 1 % na konci indukce remise, přidání molekulárních a imunoterapeutických přístupů včetně inhibitorů tyrosinkinázy nebo chimérického antigenního receptoru (CAR) T buněk / blinatumomab pro refrakterní B-akutní lymfoblastickou leukémii (B-ALL) nebo B-lymfoblastický lymfom (B-LLy) a inhibitor proteazomu bortezomib pro ty, kterým chybí cílené léze.
- Zlepšit celkový výsledek léčby T akutní lymfoblastické leukémie (T-ALL) a T-lymfoblastického lymfomu (T-LLy) optimalizací léčby pegaspargázou a cyklofosfamidem a přidáním nových látek u pacientů s cílenými genomickými abnormalitami (např. nebo mutace JAK/STAT) nebo přidáním bortezomibu u těch, kteří mají špatnou časnou odpověď na léčbu, ale nemají cílené léze, a podáváním nelarabinu pacientům s T-ALL a T-LLy s leukemickými/lymfomovými buňkami v mozkomíšním moku při diagnóze nebo MRD ≥0,01 % na konci indukce.
- V randomizovaném uspořádání studie určit, zda lze incidenci a/nebo závažnost akutní periferní neuropatie vyvolané vinkristinem snížit snížením dávky vinkristinu u pacientů s vysoce rizikovým genotypem CEP72 TT nebo zkrácením doby standardní léčby vinkristinem /vysoce rizikových pacientů s genotypem CEP72 CC nebo CT.
Sekundární terapeutické cíle:
- Odhadnout přežití bez příhody a celkové přežití dětí s ALL a posoudit non-inferioritu TOTXVII ve srovnání s historickou kontrolou danou TOTXVI.
- Odhadnout přežití bez příhody a celkové přežití dětí s LLy při použití ALL diagnostických a léčebných přístupů.
- Zhodnotit účinnost blinatumomabu u pacientů s B-ALL s MRD na konci indukce ≥ 0,01 % až
- Stanovit snášenlivost kombinované terapie s ruxolitinibem a terapií časnou intenzifikací u pacientů s aktivací signalizace JAK-STAT, která může být inhibována ruxolitinibem, a MRD 15. nebo 22. dne ≥ 5 %, 42. den MRD ≥ 1 % nebo LLy pacientů bez kompletní odpověď na konci indukce a všichni pacienti s časnou prekurzorovou leukémií T buněk.
Biologické cíle:
- Používat data z klinického genomového sekvenování diagnózy, zárodečné/remisní vzorky a vzorky MRD k vedení terapie, včetně začlenění cílených látek a zavedení genetického poradenství a sledování rakoviny.
- Vyhodnotit a implementovat metody založené na sekvenování deoxyribonukleové kyseliny (DNA) a ribonukleové kyseliny (RNA) k monitorování hladin MRD v kostní dřeni, krvi a mozkomíšním moku.
- Posoudit klonální diverzitu a vývoj preleukemických a leukemických populací pomocí detekce variant DNA a jednobuněčných genomických analýz v neklinickém výzkumném prostředí.
- Identifikovat zárodečné nebo somatické genomové varianty spojené s lékovou rezistencí ALL buněk vůči konvenčním a novějším cíleným antileukemickým činidlům v neklinickém, výzkumném prostředí.
- Porovnat lékovou citlivost buněk ALL od diagnózy do relapsu in vitro a in vivo a určit, zda získaná rezistence vůči specifickým činidlům souvisí se specifickými variantami somatického genomu, které nejsou detekovány nebo nalezeny pouze u malého klonu při počáteční diagnóze.
Cíle podpůrné péče
- Provádět sériové neurokognitivní monitorování pacientů s cílem prozkoumat neurokognitivní trajektorii, mechanismy a rizikové faktory.
- Vyhodnotit vliv nízkofrekvenční mechanické stimulace na kostní minerální denzitu a markery kostního obratu.
Existuje několik průzkumných cílů.
Přehled studie
Postavení
Postavení
Podmínky
Podmínky
Intervence / Léčba
Intervence / Léčba
- Lék: Cyklofosfamid
- Lék: Vinkristine
- Lék: Idarubicin
- Lék: Prednison
- Lék: Daunorubicin
- Lék: Pegaspargase
- Lék: Erwinase®
- Lék: Cytarabin
- Lék: Merkaptopurin
- Lék: Dasatinib
- Lék: Methotrexát
- Lék: Blinatumomab
- Lék: Dexamethason
- Lék: Thioguanin
- Lék: Asparagináza Erwinia chrysanthemi (rekombinantní)-rywn
- Lék: Calaspargase Pegol
- Lék: Ruxolitinib
- Lék: Bortezomib
- Lék: Doxorubicin
- Lék: Etoposid
- Lék: Klofarabin
- Lék: Nelarabin
- Lék: Vorinostat
Detailní popis
Účastníci budou zařazeni do jedné ze tří kategorií (nízké, standardní nebo vysoce rizikové) na základě současného věku, počtu leukocytů/stadingu lymfomu, přítomnosti nebo nepřítomnosti stavu CNS-3 nebo onemocnění varlat, imunofenotypu, molekulární genetiky, DNA index a časná odpověď na terapii.
Léčba se bude skládat ze tří hlavních fází: indukce remise, konsolidace a pokračování. Časná intenzifikační terapie bude podána před konsolidací pacientům s provizorním standardním nebo vysoce rizikovým ALL/LLy nebo jakýmkoli provizorním pacientům s nízkým rizikem s MRD 15. dne ≥ 1 % a také prozatímním pacientům s nízkým rizikem LLy, kteří nedostanou kompletní odezva na konci indukce. Pacienti s akutní leukémií se smíšeným fenotypem (MPAL) jsou léčeni použitím stejné stratifikace léčby jako u ALL, ačkoliv se analýza provádí odděleně od kohort ALL nebo LLy.
Stručný popis léčebného plánu:
Pacienti budou zařazeni do léčby na základě rizikové skupiny: s nízkým rizikem, se standardním rizikem a s vysokým rizikem a podle typu buněk (T nebo B buňky).
Indukce remise se zpočátku skládá z prednisonu (28 dní), vinkristinu (4 týdenní dávky), daunorubicinu (1 až 3 týdenní dávky) a pegaspargázy 1 dávka pro všechny pacienty a 2 dávky pro pacienty s MRD 15. dne 1 % nebo vyšší. Druhá část (podávaná po dobu 2 týdnů a překrývající se s posledním týdnem první části indukce) se skládá z kombinací cyklofosfamidu, cytarabinu a merkaptopurinu. Dasatinib bude přidán u pacientů s Ph+ a Ph podobnými fúzemi třídy ABL a bortezomib bude podáván pacientům bez cílených lézí a 15. nebo 22. den minimální reziduální nemoc (MRD) ≥ 5 % ve dnech 29 a 32.
Časná intenzifikace bude poskytnuta před konsolidací pacientům s provizorním standardním nebo vysoce rizikovým ALL/LLy nebo jakýmkoli provizorním pacientům s nízkým rizikem s MRD 15. dne ≥1 % a také prozatímním pacientům s nízkým rizikem LLy, kteří nedostanou kompletní reakce na konci indukce. Pro pacienty s Ph podobnou ALL, na kterou lze cílit inhibitorem JAK a hladinou MRD 15. nebo 22. dne ≥ 5 % nebo konec indukce remise ≥ 1 % a také pro všechny pacienty s časnou ALL prekurzorů T buněk (ETP) a T/M Bude použit MPAL, ruxolitinib. To zahrnuje, ale není omezeno na přeuspořádání CRLF2, JAK2 a EPOR a sekvenční/strukturální změny v JAK1/2, TYK2, IL7R a SH2B3. Ruxolitinib bude přidán u pacientů s LLy s aktivací signalizace JAK-STAT, která může být inhibována ruxolitinibem, jehož odpovědi nekvalifikují kompletní odpověď na konci indukce remise. Dasatinib bude pokračovat u pacientů s fúzemi třídy ABL. Bortezomib bude přidán pro pacienty bez cílových lézí a MRD 15. nebo 22. den ≥ 5 % nebo pacienty s LLy bez kompletní odpovědi na konci indukce.
Konsolidační léčba se bude skládat z vysokých dávek methotrexátu (HDMTX) (každý druhý týden pro 4 dávky); denně merkaptopurin a IT chemoterapie ve stejných termínech jako HDMTX. Dasatinib bude pokračovat u pacientů s fúzemi třídy ABL. Ruxolitinib bude pokračovat u pacientů s aktivací signalizace JAK-STAT, která může být inhibována ruxolitinibem, a MRD 15. nebo 22. dne ≥ 5 % nebo 42. dne MRD ≥ 1 % (nebo u pacientů s LLy, kteří nesplňují podmínky pro úplnou odpověď na konci Indukce remise) a všechny případy s ETP ALL a T/M MPAL.
Imunoterapie: U vysoce rizikových pacientů s B-ALL a B-LLy bude zvážena terapie CAR T-buňkami. Blinatumomab bude podáván pacientům se standardním rizikem B-ALL a B-LLy s reziduálním onemocněním na konci indukce a pacientům s vysokým rizikem B-ALL a B-LLy, kteří nejsou schopni podstoupit terapii CAR T-buňkami. Blinatumomab se také podává pacientům s následujícími genetickými podtypy (BCR-ABL1, fúze třídy ABL, aktivační mutace JAK-STAT, hypodiploidní, iAMP21, ETV6-RUNX1-like, MEF2D, TCF3/HLF nebo BCL2/MYC) nebo s Downův syndrom, bez ohledu na úroveň MRD a/nebo kategorii rizika Total 17.
Reintenzifikační terapie bude nabídnuta některým vysoce rizikovým pacientům s přetrvávající MRD po imunoterapii (B-ALL a B-LLy) nebo časné intenzifikaci (T-ALL a T-LLy), nebo těm, kteří nemohou podstoupit imunoterapii.
Pokračovací léčba bude sestávat ze 120 týdnů rizikové terapie. Dasatinib bude pokračovat u pacientů s fúzí třídy ABL. Ruxolitinib bude pokračovat u pacientů s aktivací signalizace JAK-STAT, která může být inhibována ruxolitinibem, a MRD 15. nebo 22. dne ≥ 5 % nebo 42. den MRD ≥ 1 % (nebo u pacientů s LLy, kteří nekvalifikují úplnou odpověď na konci Indukce remise) a všechny případy s ETP ALL. Pacienti s T-ALL a T-LLy s leukemickými/lymfomovými buňkami v mozkomíšním moku při diagnóze nebo MRD ≥ 0,01 % na konci indukce dostanou nelarabin. ALL/LLy Pacienti s genotypem CEP72 rs904627T/T (16 % pacientů) budou randomizováni (nezaslepený design s výjimkou těch, kteří hodnotí neuropatie), aby po pokračovacím týdnu 1 dostali buď 1,5 mg/m2 nebo 1 mg/m2 vinkristinu. nízkorizikové dokončí vinkristin v týdnu 49 a osoby se standardním/vysokým rizikem dokončí v týdnu 101. Pacienti se standardním/vysokým rizikem s genotypem CEP72 rs904627 C/T nebo C/C (84 % pacientů) budou randomizováni k podávání vinkristinových a dexamethasonových pulzů do 49. týdne pokračovací léčby nebo do 101. týdne pokračovací léčby. Pacienti s nízkým rizikem dokončí vinkristin ve 49. týdnu.
Po celou dobu léčby je podávána intratekální terapie. Počet intratekálních terapií vychází z rizikových faktorů relapsu centrálního nervového systému.
Typ studie
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Zápis
Fáze
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Victoria
-
Parkville, Victoria, Austrálie, 3052
- The Royal Children's Hospital Melbourne
-
-
-
-
California
-
Palo Alto, California, Spojené státy, 94305
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
-
San Diego, California, Spojené státy, 92123
- Rady Children's Hospital San Diego
-
-
Illinois
-
Peoria, Illinois, Spojené státy, 61637
- Children's Hospital of Illinois at OSF-Saint Francis Medical Center (St. Jude Midwest Affiliate - Peoria)
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Spojené státy, 48201
- Children's Hospital of Michigan
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Spojené státy, 28204
- St. Jude Affiliate Clinic - Novant Health Hemby Children's Hospital
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Spojené státy, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
-
Fort Worth, Texas, Spojené státy, 76104
- Cook Children's Medical Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnostika B- nebo T-ALL nebo LLy imunofenotypizací:
- Účastníci LLy musí mít < 25 % nádorových buněk v kostní dřeni a periferní krvi podle morfologie a průtokové cytometrie. Pokud některý z nich vykazuje ≥25 % blastů, bude pacient považován za pacienta s leukémií. Pacienti s MPAL jsou způsobilí.
- Věk 1-18 let (včetně).
- Žádná předchozí terapie nebo omezená předchozí terapie, včetně systémových glukokortikoidů po dobu jednoho týdne nebo méně, jedné dávky vinkristinu, nouzové radiační terapie (např. do mediastina, hlavy a krku, očnice atd.) a jedné dávky intratekální chemoterapie.
- Písemný, informovaný souhlas a souhlas podle pokynů Institutional Review Board (IRB), National Cancer Institute (NCI), Food and Drug Administration (FDA) a Office of Human Research Protections (OHRP).
Kritéria vyloučení:
- Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu účasti ve studii.
- Neschopnost nebo neochota účastníka výzkumu nebo zákonného zástupce/zástupce dát písemný informovaný souhlas.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Počet zbraní
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / ArmSkupina účastníků / Arm |
Intervence / LéčbaIntervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: B-ALL a B-LLy, nízké riziko
Pacienti s B ALL a LLy s nízkým rizikem budou mít indukci (6 týdnů), konsolidaci (8 týdnů) a pokračování (120 týdnů). Během terapie indukcí remise je dávka prednisonu 40 mg/m^2 a jsou podávány 1-2 dávky daunorubicinu (na základě MRD periferní krve 8. den u pacientů s ETV6-RUNX1 nebo hyperdiploidní). Dasatinib se podává pacientům s fúzí třídy ABL. Blinatumomab bude podáván pacientům s určitými genetickými podtypy a pacientům s Downovým syndromem. Intervence: Prednison, vinkristin, daunorubicin, pegaspargase (nebo Erwinase®, Rylaze™ nebo Calaspargase pegol), cyklofosfamid, cytarabin, merkaptopurin, dasatinib, thioguanin, metotrexát, dexamethason, blinatumomab. |
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podává se intravenózně (IV).
Ostatní jména:
Podáno ústně (PO).
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podáno IV nebo intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Podává se IV nebo intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
Podáno IV nebo subkutánní injekcí (SQ).
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Účastníci s pankreatitidou související s merkaptopurinem.
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Podává se intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: B-ALL a B-LLy, standardní riziko
Indukce (6 týdnů), časná intenzifikace (4 týdny), konsolidace (8 týdnů) a pokračování (120 týdnů). Indukce remise: Dávka prednisonu je 40 mg/m^2 a podávají se 2 dávky daunorubicinu. Dasatinib: podává se pacientům s Ph+ a pacientům s fúzí třídy ABL. Ruxolitinib: podáván pacientům s aktivací signalizace JAK-STAT; VŠICHNI pacienti s MRD 15. nebo 22. dne ≥ 5 %, pacienti s LLy, kteří nesplňují podmínky pro kompletní odpověď na konci indukce remise, a všichni pacienti s ETP a T/M MPAL. Bortezomib se podává pacientům bez cílových lézí a 15. nebo 22. den MRD > 5 %. Blinatumomab bude podáván pacientům s reziduálním onemocněním na konci indukce (≥0,01 % a Intervence: prednison, vinkristin, daunorubicin, pegaspargasa (nebo Erwinase®, Rylaze™ nebo Calaspargase pegol), cyklofosfamid, cytarabin, merkaptopurin, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, blinatumomab, thioxorubatecin, methotreamethason, metotrexabin |
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podává se intravenózně (IV).
Ostatní jména:
Podáno ústně (PO).
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podáno IV nebo intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Podává se IV nebo intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
Podáno IV nebo subkutánní injekcí (SQ).
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Účastníci s pankreatitidou související s merkaptopurinem.
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Podává se intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Podáno IV nebo subkutánně (SQ).
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: B-ALL a B-LLy, vysoce rizikové
Indukce (6 týdnů), časná intenzifikace (4 týdny), konsolidace (8 týdnů) a imunoterapie (T buňky chimérického antigenního receptoru [CAR]). Pacienti, kteří nereagují na imunoterapii, dostanou reintenzifikační terapii. Během terapie indukcí remise je dávka prednisonu 40 mg/m^2 a jsou podávány 2 dávky daunorubicinu. Dasatinib, ruxolitinib a bortezomib se podávají stejně jako u pacientů s B-ALL se standardním rizikem, ale v imunoterapii a reintenzifikační terapii jsou vysazeny. Blinatumomab bude podáván pacientům, kteří nemohou podstoupit terapii CAR T buňkami a pacientům s určitými genetickými podtypy a pacientům s Downovým syndromem. Intervence: prednison, vinkristin, daunorubicin, pegaspargase (nebo Erwinase®, Rylaze™ nebo Calaspargase pegol), cyklofosfamid, cytarabin, merkaptopurin, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, blinatumomab, etotoposide, metarabfdexaguana. |
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podává se intravenózně (IV).
Ostatní jména:
Podáno ústně (PO).
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podáno IV nebo intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Podává se IV nebo intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
Podáno IV nebo subkutánní injekcí (SQ).
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Účastníci s pankreatitidou související s merkaptopurinem.
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Podává se intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Podáno IV nebo subkutánně (SQ).
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: T-ALL a T-LLy, standardní riziko
Indukce (6 týdnů), časná intenzifikace (4 týdny), konsolidace (8 týdnů) a pokračování (120 týdnů). Během terapie indukcí remise je dávka prednisonu 60 mg/m^2 a podávají se 3 dávky daunorubicinu. Dasatinib se podává pacientům s Ph+ a pacientům s fúzí třídy ABL. Ruxolitinib se podává pacientům s aktivací signalizace JAK-STAT; VŠECHNY pacienty s MRD 15. nebo 22. dne ≥ 5 % a všechny pacienty s ETP a T/M MPAL a LLy pacienty, kteří nesplňují podmínky pro kompletní odpověď na konci indukce remise. Bortezomib se podává pacientům bez cílových lézí a MRD 15. nebo 22. den ≥ 5 %. Intervence: prednison, vinkristin, daunorubicin, pegaspargasa (nebo Erwinase®, Rylaze™ nebo Calaspargase pegol), cyklofosfamid, cytarabin, merkaptopurin, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, methonelneltrexát, dexamethason, doxoguamethason, thioguanin. |
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podává se intravenózně (IV).
Ostatní jména:
Podáno ústně (PO).
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podáno IV nebo intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Podává se IV nebo intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
Podáno IV nebo subkutánní injekcí (SQ).
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Účastníci s pankreatitidou související s merkaptopurinem.
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Podává se intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Podáno IV nebo subkutánně (SQ).
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: T-ALL a T-LLy, vysoce rizikové
Indukce (6 týdnů), časná intenzifikace (4 týdny), konsolidace (8 týdnů) a reintenzifikace. Během terapie indukcí remise je dávka prednisonu 60 mg/m^2 a podávají se 3 dávky daunorubicinu. Dasatinib, ruxolitinib a bortezomib se podávají stejně jako u pacientů s T-ALL se standardním rizikem, ale jsou přerušeny v reintenzifikační léčbě. Intervence: prednison, vinkristin, daunorubicin, pegaspargasa (nebo Erwinase®, Rylaze™ nebo Calaspargase pegol), cyklofosfamid, cytarabin, merkaptopurin, dasatinib, bortezomib, ruxolitinib, metotrexát, etoposid,ruboposid, klodarabinfthionin, neelarabinfthionin |
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podává se intravenózně (IV).
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podáno ústně (PO).
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Podáno IV nebo intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Podává se IV nebo intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
Podáno IV nebo subkutánní injekcí (SQ).
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Účastníci s pankreatitidou související s merkaptopurinem.
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Podává se intramuskulárně (IM).
Ostatní jména:
K použití v případě přecitlivělosti nebo intolerance na pegaspargázu nebo v případě, že pegaspargáza není k dispozici.
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Podáno IV nebo subkutánně (SQ).
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: VŠECHNY, CEP72 T/T, Vinkristin
Pacienti s genotypem CEP72 rs904627T/T (~16 % pacientů) budou randomizováni (nezaslepený design, zaslepení jsou pouze ti, kteří hodnotí neuropatii), aby po pokračování dostávali buď 1,5 mg/m^2 nebo 1 mg/m^2 vinkristinu Týden 1. Pacienti s nízkým rizikem dokončí vinkristin v týdnu 49 a pacienti se standardním/vysokým rizikem dokončí léčbu v týdnu 101. Zásah: vinkristin. |
Podává se intravenózně (IV).
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: ALL, CEP72 C/T nebo C/C, Vincristin
Pacienti s genotypem CEP72 rs904627 C/T nebo C/C (~ 84 % pacientů) budou randomizováni (nezaslepený design, pouze ti, kteří hodnotí neuropatii, jsou zaslepení), aby dostávali vinkristin (2 mg/m^2 na dávku s výjimkou Reindukce I a Reindukce II, kdy budou podávány 3 týdenní dávky 1,5 mg/m^2) a pulzy dexametazonu do 49. týdne pokračovací léčby nebo do 101. týdne pokračovací léčby. Pacienti s nízkým rizikem dokončí vinkristin v týdnu 49. Intervence: vinkristin, dexamethason, metotrexát, merkaptopurin. |
Podává se intravenózně (IV).
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV.
Ostatní jména:
Vzhledem k PO.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití bez události u VŠECH pacientů (EFS)
Časové okno: 3,5 roku po zápisu posledního účastníka
|
5letý EFS: Kaplan-Meierovy odhady křivky EFS u ALL pacientů budou vypočítány a historicky porovnány s těmi ze studie TOTXVI (NCT00549848) St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH).
Do těchto srovnání budou zahrnuti všichni způsobilí pacienti zařazení do aktuální studie TOT17.
Srovnání pomocí log-rank testů bude provedeno jak nestratifikované, tak stratifikované podle rizikových skupin.
|
3,5 roku po zápisu posledního účastníka
|
|
Podíl pacientů s genotypem CEP72TT, u kterých se během pokračování vyvinou dvě nebo více epizod neuropatie stupně 2 nebo vyšší
Časové okno: 6 měsíců poté, co poslední randomizovaný pacient dokončí pokračovací léčbu (120. týden).
|
Půjde o jednoduše slepý, stratifikovaný blokový randomizovaný experiment.
Ačkoli vyšetřovatelé, kteří hodnotí neuropatii a neuropatickou bolest, a pacienti jsou zaslepeni pro přidělení léčby, ošetřující lékaři a personál lékárny nejsou.
Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do dvou léčebných skupin: dávka 1,5 mg/m^2 vs. dávka 1 mg/m^2 vinkristinu (VCR).
Randomizace bude stratifikována podle dvou faktorů, o kterých je známo, že významně ovlivňují neuropatii během fáze pokračování, jmenovitě neuropatie 2. nebo vyššího stupně před pokračováním (žádná, 1 epizoda, 2 nebo více epizod) a rasa (černá, ostatní).
Podíl pacientů, u kterých se během pokračovací léčby rozvinou dvě nebo více epizod neuropatie stupně 2 nebo vyšší, bude porovnán mezi dvěma dávkovými skupinami VCR pomocí Z-testu pro dva podíly vzorků.
|
6 měsíců poté, co poslední randomizovaný pacient dokončí pokračovací léčbu (120. týden).
|
|
Kumulativní výskyt neuropatie 2. nebo vyššího stupně u pacientů s genotypem CEP72 CC nebo CT
Časové okno: Poté, co je poslední randomizovaný pacient sledován po dobu 1 roku po 101. týdnu pokračovací terapie
|
Toto bude jediný slepý stratifikovaný blokový randomizovaný experiment.
Výzkumníci, kteří hodnotí neuropatii a neuropatickou bolest, a pacienti jsou zaslepeni pro přidělení léčby.
Ošetřující lékaři a personál lékáren nebudou zaslepeni.
Pacienti se standardním/vysokým rizikem budou randomizováni v poměru 1:1 do dvou léčebných skupin ve 49. týdnu pokračovací terapie: na vinkristin + dexametazon (VCR+DEX) pulzy nebo na 6-merkaptopurin + methotrexát (6MP+MTX).
Primární analýza porovná kumulativní incidenci první epizody neuropatie 2. nebo vyššího stupně nebo neuropatické bolesti (koncový bod) pomocí stratifikovaného Grayova testu.
Nežádoucí příhody jiné než koncový bod, kdy pacient po 49. týdnu pokračovacího týdne odpadl, jsou považovány za konkurenční příhody.
|
Poté, co je poslední randomizovaný pacient sledován po dobu 1 roku po 101. týdnu pokračovací terapie
|
Sekundární výstupní opatření
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
5leté celkové přežití (OS) pacientů s ALL ve srovnání s historickými kontrolami
Časové okno: 3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
Kaplan-Meierovy odhady křivky OS u ALL pacientů budou vypočítány a historicky porovnány s těmi ze studie TOTXVI (NCT00549848) St. Jude Children's Research Hospital (SJCRH).
Do těchto srovnání budou zahrnuti všichni způsobilí pacienti zařazení do aktuální studie TOT17.
Srovnání pomocí log-rank testů bude provedeno jak nestratifikované, tak stratifikované podle rizikových skupin.
|
3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
|
EFS pacientů s LLy
Časové okno: 3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
5letý EFS: Budou vypočítány Kaplan-Meierovy odhady křivky EFS u pacientů s LLy.
|
3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
|
5letý OS pacientů s LLy
Časové okno: 3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
Budou vypočítány Kaplan-Meierovy odhady křivky OS u pacientů s LLy.
|
3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
|
Účinnost blinatumomabu u pacientů s B-ALL
Časové okno: 3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
Bude provedeno srovnání s historickou kontrolou log-rank testy.
|
3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
|
Porovnání měření MRD mezi průtokovou cytometrií a sekvenováním
Časové okno: Od 8. do 42. dne po indukci remise (6 měsíců po zařazení 40^t^h hodnotitelného pacienta)
|
Pro toto srovnání se nashromáždí 40 pacientů pro den 8, den 15 a den 42 MRD a primárně posoudí korelaci a shodu mezi těmito dvěma metodami v těchto časových bodech, pokud je k dispozici dostatek buněk, a sekundárně analyzují pro den 22 a hladiny MRD získané po indukci remise.
|
Od 8. do 42. dne po indukci remise (6 měsíců po zařazení 40^t^h hodnotitelného pacienta)
|
|
Log hazard ratio asociace nízké úrovně MRD a výsledku léčby
Časové okno: 3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
Vyšetřovatelé budou analyzovat souvislost úrovně MRD stanovené sekvenováním nové generace (jako spojité proměnné) s rizikem relapsů v kostní dřeni a případně v jiných místech (kostní dřeň nebo kombinované relapsy).
Fine-Gray regresní model bude použit k odhadu poměru rizika relapsu jako funkce zvýšení úrovně MRD.
|
3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
|
Srovnání MRD kostní dřeně a periferní krve
Časové okno: Od 15. dne do 42. dne indukce remise a ukončení terapie (6 měsíců po zařazení posledního hodnotitelného pacienta)
|
Parametrické (lineární) nebo neparametrické (v případě potřeby) regresní modely budou přizpůsobeny k analýze vztahu mezi hladinami MRD v periferní krvi sekvenačními metodami a hladinami MRD v kostní dřeni (sekvenováním nebo průtokovou cytometrií).
Hladina MRD v periferní krvi odpovídající 0,01 % v kostní dřeni se pak získá řešením (regresní) rovnice pro hladinu MRD v periferní krvi.
|
Od 15. dne do 42. dne indukce remise a ukončení terapie (6 měsíců po zařazení posledního hodnotitelného pacienta)
|
|
Izolovaný relaps CNS u pacientů s CNS1b
Časové okno: 3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
Tradiční pacienti s CNS2 s negativním TdT a negativními výsledky sekvenování nové generace dostanou terapii CNS1 na TOT17.
Riziko izolovaného relapsu CNS u této podskupiny pacientů bude porovnáno s rizikem u pacientů s CNS2 léčených TOTXV a TOTXVI pomocí stratifikovaného (protokolového) Grayova testu.
|
3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
|
Úroveň klonální diverzity a vzestup leukemických klonů během léčby
Časové okno: Od 1. dne do 120. týdne pokračování (6 měsíců poté, co poslední zařazený pacient dokončí 120. týden)
|
V této studii budou výzkumníci používat jednobuněčné, bezbuněčné a hromadné sekvenování populace ke sledování somatických mutací v periferní krvi, když pacienti podstupují léčbu, což bude korelovat s klonální diverzitou při diagnóze, rezistencí na chemoterapii in vitro, MRD a pacientem. výsledek.
|
Od 1. dne do 120. týdne pokračování (6 měsíců poté, co poslední zařazený pacient dokončí 120. týden)
|
|
Počet a typ zárodečných nebo somatických genomických variant spojených s lékovou rezistencí
Časové okno: 3,5 roku po zápisu posledního účastníka
|
Bude uveden počet a typ zárodečných nebo somatických genomických variant spojených s lékovou rezistencí buněk ALL vůči konvenčním a novějším cíleným antileukemickým činidlům v neklinickém výzkumném prostředí.
|
3,5 roku po zápisu posledního účastníka
|
|
Srovnání lékové citlivosti ALL buněk mezi diagnózou a relapsem in vitro a in vivo
Časové okno: 5 let po zápisu posledního účastníka
|
Porovnat lékovou citlivost buněk ALL od diagnózy po relaps in vitro a in vivo a určit, zda získaná rezistence vůči specifickým agens souvisí se specifickými variantami somatického genomu, které nejsou detekovány nebo nalezeny pouze u malého klonu při počáteční diagnóze
|
5 let po zápisu posledního účastníka
|
|
Změna minerální hustoty kostí (BMD) v tibii
Časové okno: Od výchozího stavu do týdne 49 Pokračování léčby (až 6 měsíců poté, co poslední pacient dokončí pokračování ve 49. týdnu)
|
Primárním výsledkem je BMD v tibii, měřená na začátku a na konci intervence.
Budou porovnány změny od výchozí hodnoty do konce intervence mezi léčenou a kontrolní skupinou.
|
Od výchozího stavu do týdne 49 Pokračování léčby (až 6 měsíců poté, co poslední pacient dokončí pokračování ve 49. týdnu)
|
|
Změna markerů kostního obratu
Časové okno: Od výchozího stavu do týdne 49 Pokračování léčby (až 6 měsíců poté, co poslední pacient dokončí pokračování ve 49. týdnu)
|
K vyhodnocení tohoto výsledku budou použity lineární smíšené modely nebo jiné metody.
|
Od výchozího stavu do týdne 49 Pokračování léčby (až 6 měsíců poté, co poslední pacient dokončí pokračování ve 49. týdnu)
|
Další výstupní opatření
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Poměr logaritmických šancí farmakogenetických prediktorů výsledku léčby (toxicita pro hostitele nebo účinnost in vivo)
Časové okno: 5 let po zápisu posledního účastníka
|
Bude uveden logaritmický poměr pravděpodobnosti farmakogenetických prediktorů výsledku léčby.
|
5 let po zápisu posledního účastníka
|
|
Poměr logaritmických šancí farmakokinetických prediktorů výsledku léčby (toxicita pro hostitele nebo účinnost in vivo)
Časové okno: 5 let po zápisu posledního účastníka
|
Bude uveden logaritmický poměr pravděpodobnosti farmakokinetických prediktorů výsledku léčby.
|
5 let po zápisu posledního účastníka
|
|
Log odds ratio farmakodynamických prediktorů výsledku léčby (hostitelská toxicita nebo in vivo účinnost)
Časové okno: 5 let po zápisu posledního účastníka
|
Bude uveden logaritmický poměr pravděpodobnosti farmakodynamických prediktorů výsledku léčby.
|
5 let po zápisu posledního účastníka
|
|
Metabolismus thiopurinu
Časové okno: 3,5 roku po zápisu posledního účastníka
|
Bude provedeno podrobné hodnocení metabolismu thiopurinu a bude korelováno s tolerancí 6-merkaptopurinu (6MP), toxicitou a výsledkem léčby.
|
3,5 roku po zápisu posledního účastníka
|
|
Počet účastníků, kteří prodělali specifické infekční události související s terapií
Časové okno: 1 rok po dokončení terapie u posledního zařazeného pacienta (až 3,5 roku po zařazení)
|
Všichni přihlášení účastníci budou mít nárok na tuto součást.
Popisné statistiky, jako je frekvence a podíl, budou shrnuty pro průlomové infekce, infekce rezistentní na antibiotika, epizody febrilní neutropenie a nežádoucí účinky.
Bude také prozkoumána kumulativní incidence průlomové infekce, febrilní neutropenie a nežádoucích příhod, přičemž budou vhodně upravena konkurenční rizika a/nebo opakující se příhody.
|
1 rok po dokončení terapie u posledního zařazeného pacienta (až 3,5 roku po zařazení)
|
|
5letý EFS pacientů s MPAL
Časové okno: 3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
Budou vypočítány Kaplan-Meierovy odhady křivky EFS u pacientů s MPAL.
|
3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
|
5letý OS pacientů s MPAL
Časové okno: 3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
Budou vypočítány Kaplan-Meierovy odhady křivky OS u pacientů s MPAL.
|
3,5 roku po zařazení posledního pacienta
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Sponzor
Spolupracovníci
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Hiroto Inaba, MD, PhD, St. Jude Children's Research Hospital
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Začátek studia
Primární dokončení (Odhadovaný)
Primární dokončení
Dokončení studie (Odhadovaný)
Dokončení studie
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
První zveřejněno
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Poslední zveřejněná aktualizace
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary
- Onemocnění imunitního systému
- Novotvary podle histologického typu
- Hematologická onemocnění
- Lymfatická onemocnění
- Lymfoproliferativní poruchy
- Imunoproliferativní poruchy
- Leukémie, lymfoidní
- Hemická a lymfatická onemocnění
- Leukémie
- Lymfom
- Lymfoblastická leukémie-lymfom prekurzorových buněk
- Sloučeniny síry
- Organické chemikálie
- Heterocyklické sloučeniny, 1 kruh
- Heterocyklické sloučeniny
- Heterocyklické sloučeniny, 2-prsten
- Heterocyklické sloučeniny, fúzované kroužek
- Thiazoles
- Azoly
- Nukleové kyseliny, nukleotidy a nukleosidy
- Uhlovodíky
- Uhlovodíky, cyklické
- Uhlohydráty
- Karboxylové kyseliny
- Hydroxy kyseliny
- Alkaloidy
- Podophyllotoxin
- Tetrahydronaftalenes
- Naftalenes
- Polycyklické aromatické uhlovodíky
- Uhlovodíky, aromatické
- Polycyklické sloučeniny
- Glukosidy
- Glykosidy
- Anilides
- Amidy
- Anilinové sloučeniny
- Aminy
- Hydrolázy
- Enzymy
- Enzymy a koenzymy
- Indoly
- Anorganické chemikálie
- Puriny
- Cytidin
- Pyrimidinové nukleosidy
- Pyrimidiny
- Těhotenství
- Těhotenství
- Steroidy
- Sloučeniny roztaveného kruhu
- Steroidy, fluorované
- Deriváty benzenu
- Kyseliny sulfonové
- Kyseliny síry
- Fosforamidové hořčice
- Sloučeniny hořčice dusíku
- Hořčičné sloučeniny
- Uhlovodíky, halogenované
- Fosforamidy
- Organofosforové sloučeniny
- Nukleosidy
- Pteriny
- Pteridiny
- Těhotenství
- Těhotenství
- Amidohydrolázy
- Vinca alkaloidy
- Alkaloidy tryptaminu sezologaninu
- Indolské alkaloidy
- Indolizidiny
- Indoliziny
- Arabinonukleosidy
- Aminopterin
- Antracykliny
- Nafthacenes
- Aminoglykosidy
- Kyseliny boronové
- Kyseliny, nekarboxylové
- Kyseliny
- Boronové sloučeniny
- Pyraziny
- Benzenesulfonáty
- Arylsulfonáty
- Kyseliny arylsulfonové
- Kyseliny hydroxamové
- Hydroxylaminy
- Ribonukleotidy
- Nukleotidy
- Sloučeniny sulfhydrylu
- Adeninové nukleotidy
- Purinové nukleotidy
- Klofarabin
- Bortezomib
- Vorinostat
- Dasatinib
- Dexamethason
- Methotrexát
- Prednison
- Prednisolon
- Cyklofosfamid
- Cytarabin
- Etoposid
- Doxorubicin
- Vinkristine
- Daunorubicin
- Asparagináza
- Merkaptopurin
- Thioguanin
- Idarubicin
- Dobesilát vápenatý
- BLINATUMOMAB
- ruxolitinib
- Calaspargase Pegol
- pegaspargase
- Etoposid fosfát
- asparagináza erwinia chrysanthemi rekombinantní
- Nelarabine
- prednisolonfosfát
Další identifikační čísla studie
Další identifikační čísla studie
- TOT17
- NCI-2017-00582 (Identifikátor registru: NCI Clinical Trial Registration Program)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .