Imunoterapie s neoadjuvantní chemoterapií pro rakovinu vaječníků (INeOV)

Kritéria pro zařazení:

I-1 Pacientky musí být ve věku ≥ 18 let. I-2 Podepsaný informovaný souhlas a schopnost podřídit se léčbě a následnému sledování. I-3 Pacienti s nově histologicky potvrzeným epiteliálním karcinomem vaječníků (nebo vejcovodu nebo primárním peritoneálním adenokarcinomem).

I-4 Pokročilý FIGO stupeň IIIC až IV. I-5 Pacienti, u kterých byla primární operace debulkingu zamítnuta po vyhodnocení pomocí laparoskopie nebo laparotomie.

I-6 Pacient, pro kterého byla naplánována neoadjuvantní strategie. I-7 Interval mezi diagnózou a zařazením do studie (podepsaný informovaný souhlas) ≤ 8 týdnů.

I-8 výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. I-9 Skóre geriatrické vulnerability (GVS) < 3 pro pacienty ≥ 70 let. I-10 Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně. I-11 Pacienti, kteří nedostávají antikoagulační léky, kteří mají mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný protrombinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN. Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických limitech (podle místního lékařského standardu) a pokud je pacient na stabilní dávce antikoagulancií po dobu alespoň dvou týdnů v době randomizace.

I-12 Vzhledem k tomu, že tato studie bude zahrnovat pacienty ve Francii, subjekt bude způsobilý pro randomizaci v této studii pouze v případě, že je buď přidružen k sociální kategorii, nebo je z ní oprávněn.

Kritéria vyloučení:

E-1 Jiná malignita za posledních 5 let kromě: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS).

E-2 Velký chirurgický výkon (definovaný resekcí alespoň jednoho orgánu včetně vaječníku) během 28 dnů před první dávkou.

E-3 Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny.

E-4 Předchozí léčba imunoterapií, včetně, ale bez omezení na uvedené, anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 protilátek nebo terapeutické protirakovinné vakcíny.

E-5 Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy Následující výjimky jsou z tohoto kritéria:

1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií,
2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu.

E-6 Současná/předchozí imunosupresivní medikace ≤ 14 dní před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexamethasonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]) do 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1 nebo předpokládaným požadavkem na systémovou imunosupresivní medikaci během studie.

E-7 Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV). Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním testem HBsAg a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B [anti-HBc] protilátka).

E-8 Nekontrolovaný diabetes mellitus, nekontrolovaná hypotyreóza. E-9 Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu-alfa (IFN-α) a interleukinu-2 (IL-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před cyklem 1, den 1.

E-10 Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), pneumonitidy vyvolané léky, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo známky aktivní pneumonitidy. Radiační pneumonitida v radiačním poli (fibróza) detekovaná na screeningovém CT vyšetření hrudníku je povolena.

E-11 Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před 1. cyklem, dnem 1. E-12 Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo očekávání, že bude vyžadována taková živá atenuovaná vakcína během studia. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (příklad přibližně od října do března na severní polokouli). Pacienti nesmí dostat živou, oslabenou chřipku.

E-13 Současné nebo nedávné (během 10 dnů před randomizací) chronické užívání aspirinu > 325 mg/den.

E-14 Hypertenzní krize (CTC-AE stupeň 4) nebo hypertenzní encefalopatie v anamnéze.

E-15 Nedostatečně kontrolovaná HTN (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg na antihypertenzních lécích).

E-16 Klinicky významné (např. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, včetně:

1. infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během ≤ 6 měsíců od randomizace,
2. New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stupeň městnavého srdečního selhání (CHF),
3. Špatně kontrolovaná srdeční arytmie navzdory medikaci (vhodní jsou pacienti s frekvenčně řízenou fibrilací síní),
4. Onemocnění periferních cév stupně ≥ 3 (např. symptomatické a narušující aktivity každodenního života [ADL] vyžadující opravu nebo revizi).

E-17 Předchozí cerebrovaskulární příhoda (CVA), přechodný ischemický záchvat (TIA) nebo subarachnoidální krvácení (SAH) během 6 měsíců před randomizací.

E-18 Anamnéza nebo známky hemoragických poruch během 6 měsíců před randomizací.

E-19 Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci koagulace).

E-20 Anamnéza nebo klinické podezření na mozkové metastázy nebo kompresi míchy, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní bez steroidů a antikonvulziv alespoň 1 měsíc před vstupem.

E-21 Anamnéza nebo důkaz na neurologickém vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (CNS), pokud není adekvátně léčeno standardní lékařskou terapií (např. nekontrolované záchvaty).

E-22 Preexistující motorická nebo senzorická neurotoxicita (stupeň > 1). E-23 Významné traumatické poranění během 4 týdnů před randomizací. E-24 Nehojící se rána, aktivní vřed nebo zlomenina kosti. Pacienti s granulujícími řezy hojícími se sekundárním záměrem bez známek dehiscence obličeje nebo infekce jsou způsobilí, ale vyžadují 3 týdenní vyšetření rány.

E-25 Současná, klinicky relevantní obstrukce střev, včetně subokluzivního onemocnění, související se základním onemocněním.

E-26 Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů.

E-27 Pacienti s průkazem volného vzduchu v břiše, který není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.

E-28 Důkaz jakéhokoli jiného onemocnění, metabolické dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.

E-29 Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem (< 2 roky po poslední menstruaci a nejsou chirurgicky sterilní), které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce durvalumabu + kombinovaná léčba tremelimumabem nebo 90 dní po poslední dávce monoterapie durvalumabem, podle toho, co je delší časové období.

E-30 Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze.

E-31 Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka nebo na kteroukoli složku lékových forem durvalumabu nebo tremelimumabu.

E-32 Známá hypersenzitivní reakce nebo alergie na léky chemicky příbuzné karboplatině, paklitaxelu nebo jejich pomocným látkám, která kontraindikuje účast subjektu.