Immuntherapie mit neoadjuvanter Chemotherapie bei Eierstockkrebs (INeOV)

Einschlusskriterien:

I-1 Weibliche Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein. I-2 Unterschriebene Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Einhaltung der Behandlung und Nachsorge. I-3 Patienten mit neu histologisch bestätigtem epithelialem Ovarialkarzinom (oder Eileiter oder primärem peritonealem Adenokarzinom).

I-4 Fortgeschrittenes FIGO-Stadium IIIC bis IV. I-5 Patienten, bei denen eine primäre Debulking-Operation nach einer Bewertung durch Laparoskopie oder Laparotomie verweigert wurde.

I-6 Patient, für den eine neoadjuvante Strategie geplant wurde. I-7 Intervall zwischen Diagnose und Aufnahme (Einverständniserklärung unterzeichnet) ≤ 8 Wochen.

I-8 Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1. I-9 Geriatric Vulnerability Score (GVS) < 3 für Patienten ≥ 70 Jahre. I-10 Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion. I-11 Patienten, die keine gerinnungshemmende Medikation erhalten und eine International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine Aktivierte ProThrombinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN aufweisen. Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard des Standorts) und wenn der Patient zum Zeitpunkt der Einnahme mindestens zwei Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhält Randomisierung.

I-12 Da diese Studie Patienten in Frankreich einschließen wird, kommt ein Proband nur dann für eine Randomisierung in dieser Studie infrage, wenn er entweder einer sozialen Kategorie angehört oder davon profitiert.

Ausschlusskriterien:

E-1 Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter heller Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS).

E-2 Größerer chirurgischer Eingriff (definiert durch die Resektion mindestens eines Organs einschließlich Eierstock) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis.

E-3 Alle gleichzeitigen Chemotherapien, Prüfpräparate, biologischen oder hormonellen Therapien zur Krebsbehandlung.

E-4 Vorherige Behandlung mit Immuntherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Antikörper oder therapeutischer Impfstoff gegen Krebs.

E-5 Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium:

1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie,
2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind, oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen.

E-6 Aktuelle/frühere immunsuppressive Medikation ≤ 14 Tage vor der ersten Durvalumab- und Tremelimumab-Dosis (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder erwarteter Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie.

E-7 Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv für das Humane Immunschwächevirus (HIV) sind. Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und a positiver Antikörper gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig.

E-8 Unkontrollierter Diabetes mellitus, unkontrollierte Hypothyreose. E-9 Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon-alpha (IFN-α) und Interleukin-2 (IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was kürzer ist) vor dem Zyklus 1, Tag 1.

E-10 Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis. Eine Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose), die beim Screening des Brust-CT-Scans festgestellt wird, ist zulässig.

E-11 Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1. E-12 Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff erforderlich sein wird während des Studiums. Die Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison (z. B. etwa Oktober bis März in der nördlichen Hemisphäre) verabreicht werden. Die Patienten dürfen keine lebende, attenuierte Influenza erhalten.

E-13 Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der Randomisierung) chronische Anwendung von Aspirin > 325 mg/Tag.

E-14 Vorgeschichte einer hypertensiven Krise (CTC-AE-Grad 4) oder hypertensiver Enzephalopathie.

E-15 Unzureichend kontrollierte HTN (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg unter antihypertensiven Medikamenten).

E-16 Klinisch signifikant (z. B. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von ≤ 6 Monaten nach Randomisierung,
2. New York Heart Association (NYHA) dekompensierte Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 (CHF),
3. Schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen trotz Medikation (Patienten mit frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern sind geeignet),
4. Periphere Gefäßerkrankung Grad ≥ 3 (z. B. symptomatisch und störend bei Aktivitäten des täglichen Lebens [ADL], die eine Reparatur oder Überarbeitung erfordern).

E-17 Früherer zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transiente ischämische Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung (SAH) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.

E-18 Vorgeschichte oder Hinweise auf hämorrhagische Störungen innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.

E-19 Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (bei fehlender Gerinnung).

E-20 Vorgeschichte oder klinischer Verdacht auf Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil ohne Steroide und Antikonvulsiva für mindestens 1 Monat vor Eintritt.

E-21 Anamnese oder Nachweis bei neurologischer Untersuchung einer Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie wird angemessen mit einer medizinischen Standardtherapie behandelt (z. unkontrollierte Anfälle).

E-22 Vorbestehende motorische oder sensorische Neurotoxizität (Grad > 1). E-23 Signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung. E-24 Nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder Knochenbruch. Patienten mit sekundär heilenden granulierenden Inzisionen ohne Anzeichen einer Gesichtsdehiszenz oder Infektion sind geeignet, benötigen jedoch 3 wöchentliche Wunduntersuchungen.

E-25 Aktueller, klinisch relevanter Darmverschluss, einschließlich subokklusiver Erkrankung, im Zusammenhang mit der Grunderkrankung.

E-26 Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder frühere Transplantation solider Organe.

E-27 Patienten mit Anzeichen von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.

E-28 Nachweis einer anderen Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung oder Laborbefund, der den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erweckt, der die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzt.

E-29 Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter (< 2 Jahre nach der letzten Menstruation und nicht chirurgisch steril), die nicht bereit sind, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

E-30 Schwere allergische, anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte.

E-31 Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika oder gegen einen Bestandteil der Durvalumab- oder Tremelimumab-Formulierungen.

E-32 Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion oder Allergie gegen Medikamente, die chemisch mit Carboplatin, Paclitaxel oder ihren Hilfsstoffen verwandt sind und die die Teilnahme des Patienten kontraindizieren.