Eskalace dávky a studie účinnosti mRNA-2416 pro intratumorální injekci samotnou a v kombinaci s durvalumabem pro účastníky s pokročilými malignitami

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas před dokončením jakéhokoli postupu specifického pro studii
• Období eskalace dávky a potvrzení dávky: Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý/metastazující solidní nádor nebo lymfom na základě patologické zprávy a který podstoupil nebo netoleroval všechny schválené terapie
• Období expanze dávky: Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza: epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo pobřišnice, který je rezistentní na platinu nebo je rezistentní na platinu. Účastníci musí absolvovat alespoň 2 předchozí řady terapie. Účastníci se známou pozitivní mutací genu 1 rakoviny prsu (BRCA) musí být léčeni a progresi na alespoň 1 předchozím inhibitoru poly[ADP-ribóza] polymerázy (PARPi)

• Léze pro intratumorální injekci a biopsie:

  • Eskalace dávky: Minimálně jedna léze, která je snadno dostupná pro injekci tam, kde je snadno dostupná, je definována jako kožní nebo podkožní hmota, která je hmatná a/nebo viditelná ultrazvukem
  • Potvrzení dávky: Minimálně jedna viscerální léze, kterou lze injekčně podat pomocí ultrazvuku nebo počítačové tomografie (CT), která nezapouzdřuje nebo nedoléhá na hlavní cévní struktury nebo se nenachází v místě, které zařazující lékař považuje za vysoce rizikové pro AE.
  • Rozšíření dávky: Minimálně jedna léze vhodná k injekci (buď neviscerální nebo viscerální). Účastníci musí mít nádorovou lézi přístupnou biopsii a souhlasit s biopsií před léčbou a biopsií po léčbě. U účastníků s pouze jednou lézí vhodnou pro injekci, biopsii a hodnocení RECIST musí být léze ≥2 centimetry (cm)
  • Obohacení kohorty biopsie: Účastníci musí mít nádorovou lézi vhodnou k biopsii a musí souhlasit s biopsií před léčbou a biopsií při léčbě
• Všechny léze cílené pro úvodní injekci musí být ≥ 0,5 cm na nejdelším průměru, musí mít tloušťku alespoň 5 mm a musí mít zřetelné okraje na základě vyšetření nebo zobrazení, ne v blízkosti kritických struktur, jako jsou hlavní cévy, nervy nebo dýchací cesty

• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1 (solidní nádory) nebo Cheson 2014 (lymfomy).

  - Rozšíření dávky: Účastníci musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi na RECIST v1.1, která nebyla předtím ozářena

• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Přiměřená hematologická a biologická funkce
• Přiměřená funkce štítné žlázy: Hormon stimulující štítnou žlázu v normálním rozmezí.
• Ženy ve fertilním věku musí mít během screeningu negativní těhotenský test v séru.
• Muži a ženy musí souhlasit s použitím vysoce spolehlivé metody antikoncepce.
• Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
• Tělesná hmotnost > 30 kilogramů (kg)

Kritéria vyloučení:

• Aktivní nádory nebo metastázy centrálního nervového systému
• Léčba chemoterapií, ozařováním (lokální ozařování pro paliativní péči je povoleno), hormonální protinádorovou léčbou nebo biologickou terapií <14 dní před prvním dnem studijní léčby (cyklus 1, den 1 [C1D1]). Léčba jakoukoli jinou zkoumanou látkou nebo léčba jakoukoli protirakovinnou monoklonální protilátkou, imunostimulantem nebo vakcínou <28 dní před C1D1

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Účastníci s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem
  • Účastníci s ireverzibilní toxicitou, u kterých se důvodně neočekává, že budou exacerbací léčbou durvalumabem, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie

• Má aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [například kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [například granulomatóza s polyangiitidou , Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Účastníci s vitiligem nebo alopecií
  • Účastníci s hypotyreózou (například po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Účastníci s jakýmkoli chronickým kožním onemocněním, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařským monitorem Moderna
  • Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Má v anamnéze primární imunodeficienci, alogenní transplantaci pevných orgánů nebo tuberkulózu
• Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Účastníci, jsou-li zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během studijní léčby a až 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• Historie infekce virem lidské imunodeficience
• Aktivní/chronická hepatitida B nebo C

• Jakákoli z následujících srdečních abnormalit:

  • Lékařsky nekontrolovaná hypertenze
  • Srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association
  • Infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců
  • Nestabilní angina pectoris
  • Nestabilní arytmie nebo průměrný QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 milisekund (ms) vypočítaných ze 3 elektrokardiogramů (EKG) (do 15 minut s odstupem 5 minut)

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Jakýkoli jiný nestabilní nebo klinicky významný souběžný zdravotní stav (například zneužívání návykových látek, psychiatrické onemocnění/sociální situace, nekontrolované interkurentní onemocnění včetně aktivní infekce, arteriální trombóza, symptomatická plicní embolie, aktivní intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem), které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost účastníka, ovlivnilo by jeho očekávané přežití do konce účasti ve studii a/nebo ovlivnilo jeho schopnost dát písemný informovaný souhlas nebo dodržovat protokol

• U účastníků, kteří dříve podstoupili terapii proti programované smrti 1 (PD-1) nebo proti ligandu proti programované smrti 1 (PD-L1), nesmí účastník zažít žádnou z následujících situací:

  • Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
  • Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
• Nesmí mít imunitně související AE stupně ≥3 nebo imunitní neurologické nebo oční AE jakéhokoli stupně při předchozí imunoterapii. Poznámka: Účastníci s endokrinními AE stupně ≤2 se mohou zapsat, pokud jsou stabilní, zatímco udržují vhodnou substituční terapii a jsou asymptomatičtí.
• Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy pro zvládání AE, nesmí mít recidivu AE, pokud je znovu vyvoláno, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 miligramů (mg) prednisonu nebo ekvivalentu denně.
• Má aktivní infekci včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na tuberkulózu v souladu s místní praxí), hepatitidu B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV [HBsAg]), hepatitidu C nebo lidskou imunodeficienci virus (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Účastníci s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má v anamnéze leptomeningeální karcinomatózu.
• Podílí se na plánování a/nebo provádění studie.
• Během účasti na této studii a 90 dnů po poslední dávce studijní léčby nesmí plánovat darování krve nebo krevních složek