Az mRNS-2416 dózisemelésének és hatékonyságának vizsgálata intratumorális injekcióhoz önmagában és durvalumabbal kombinálva előrehaladott rosszindulatú daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli, tájékozott beleegyezés a vizsgálatspecifikus eljárások befejezése előtt
• Dózisemelési és dózismegerősítési periódusok: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt előrehaladott/áttétet adó szolid tumor vagy limfóma patológiai jelentés alapján, és aki minden jóváhagyott terápiát kapott vagy intolerancia volt rá
• Dózis-kiterjesztési periódus: Szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózis: a petefészek, a petevezeték vagy a peritoneum epiteliális rákja, amely platinarezisztens vagy platinarezisztens. A résztvevőknek legalább 2 korábbi terápiás sort kell kapniuk. Azok a résztvevők, akiknél ismert az emlőrák 1-es gén (BRCA) mutációja, legalább 1 korábban poli[ADP-ribóz] polimeráz gátlóval (PARPi) kezeltek és előrehaladtak.

• Elváltozások intratumorális injekcióhoz és biopsziához:

  • A dózis növelése: Legalább egy, az injekció beadására könnyen hozzáférhető elváltozás, ahol könnyen hozzáférhető, bőr alatti vagy ultrahanggal tapintható és/vagy láthatóvá válik.
  • Dózis megerősítése: Legalább egy zsigeri elváltozás ultrahanggal vagy számítógépes tomográfiás (CT) irányítással injektálható, és amely nem burkolja be vagy fedi fel a főbb érstruktúrákat, vagy olyan helyen található, amelyet a felvételt készítő orvos a nemkívánatos események szempontjából magas kockázatúnak ítél.
  • A dózis kiterjesztése: Legalább egy injekció beadható elváltozás (nem zsigeri vagy zsigeri). A résztvevőknek biopsziára alkalmas daganatos elváltozással kell rendelkezniük, és bele kell egyeznie az előkezelésbe és a kezelés közbeni biopsziába. Azoknál a résztvevőknél, akiknek csak egy léziója alkalmas injekcióra, biopsziára és RECIST értékelésre, a léziónak ≥2 centiméteresnek (cm) kell lennie.
  • Biopsziás kohorszgazdagítás: A résztvevőknek biopsziára alkalmas daganatos elváltozással kell rendelkezniük, és bele kell egyeznie az előkezelésbe és a kezelés közbeni biopsziába
• A kezdeti injekcióhoz megcélzott összes léziónak ≥0,5 cm-nek kell lennie a leghosszabb átmérőn, legalább 5 mm vastagnak, és a vizsgálat vagy a képalkotás alapján jól elkülöníthető határokkal kell rendelkeznie, és nem közel kell lennie olyan kritikus struktúrákhoz, mint a fő erek, idegek vagy légutak.

• A résztvevőknek a RECIST v1.1 (szilárd daganatok) vagy a Cheson 2014 kritériumai (limfómák) által meghatározott mérhető betegséggel kell rendelkezniük.

  - A dózis kiterjesztése: A résztvevőknek legalább 1 mérhető lézióval kell rendelkezniük RECIST v1.1-enként, amelyet korábban nem sugároztak be

• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤1
• Megfelelő hematológiai és biológiai funkció
• Megfelelő pajzsmirigyműködés: Pajzsmirigy-stimuláló hormon a normál tartományon belül.
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűrés során.
• A férfiaknak és a nőknek meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül megbízható fogamzásgátló módszert alkalmaznak.
• A várható élettartamnak legalább 12 hétnek kell lennie
• Testtömeg >30 kilogramm (kg)

Kizárási kritériumok:

• Aktív központi idegrendszeri daganatok vagy metasztázisok
• Kemoterápia, sugárkezelés (a palliatív ellátás helyi besugárzása megengedett), hormonális rákellenes kezelés vagy biológiai terápia a vizsgálati kezelés első napja előtt <14 nappal (1. ciklus 1. nap [C1D1]). Kezelés bármely más vizsgálati szerrel vagy bármilyen rákellenes monoklonális antitesttel, immunstimulánssal vagy vakcinával végzett kezelés a C1D1 előtt 28 nappal

• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

  • A ≥2 fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevőket eseti alapon értékelik a vizsgáló orvossal folytatott konzultációt követően
  • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő résztvevők, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a durvalumab-kezelés súlyosbítja őket, csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően vehetők fel.

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségei vannak (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], divertikulitist [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupusz eritematózust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát [például granulomatózist polyangiitissel , Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedők
  • A pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (például Hashimoto-szindróma után) betegek hormonpótlásra stabilak
  • Olyan krónikus bőrbetegségben szenvedők, akik nem igényelnek szisztémás terápiát
  • Azok a résztvevők, akik az elmúlt 5 évben nem szenvedtek aktív betegséget, beszámíthatók, de csak a Moderna orvosi monitorral történt egyeztetés után
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Előzményében elsődleges immunhiány, allogén szilárd szervátültetés vagy tuberkulózis szerepel
• Élő, legyengített vakcina beérkezése a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A résztvevők, ha beiratkoztak, nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 30 napig.
• Humán immunhiány vírus fertőzés története
• Aktív/krónikus hepatitis B vagy C

• Az alábbi szívelégtelenségek bármelyike:

  • Orvosilag nem kontrollált magas vérnyomás
  • New York Heart Association III vagy IV osztályú szívbetegség
  • Szívinfarktus az előző 6 hónapon belül
  • Instabil angina
  • Instabil aritmiák vagy átlagos QT-intervallum, a Fridericia-képlet (QTcF) szerint korrigálva a pulzusszám alapján: ≥470 milliszekundum (ms), 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva (15 percen belül, 5 perces eltéréssel)

• Más elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve:

  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥5 évvel az IP első dózisa előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
• Terhes vagy szoptató nőstények
• Bármilyen egyéb instabil vagy klinikailag jelentős egyidejű egészségügyi állapot (például kábítószer-használat, pszichiátriai betegség/társadalmi helyzetek, kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve az aktív fertőzést, artériás trombózis, tüneti tüdőembólia, aktív intersticiális tüdőbetegség, súlyos krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok hasmenéssel társulva), a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné egy résztvevő biztonságát, befolyásolná várható túlélésüket a vizsgálatban való részvétel végéig, és/vagy befolyásolná azt a képességét, hogy írásos beleegyezését adja, vagy megfeleljen a protokollnak

• Azon résztvevők esetében, akik korábban anti-programozott halál 1-es (PD-1) vagy anti-programozott halálligandum 1-es (PD-L1) kezelésben részesültek, a résztvevő nem tapasztalhatta a következők egyikét:

  • Nem tapasztalhat olyan toxicitást, amely a korábbi immunterápia végleges leállításához vezetett.
  • A korábbi immunterápia során kapott összes nemkívánatos eseménynek teljesen meg kell oldódnia, vagy a kiindulási értékre kell rendeződnie a vizsgálat szűrése előtt.
• Előzetes immunterápia során nem tapasztalhatott ≥3-as fokozatú immunrendszerrel összefüggő AE-t vagy semmilyen fokú immunrendszerrel kapcsolatos neurológiai vagy szemészeti AE-t. Megjegyzés: A ≤2. fokozatú endokrin nemkívánatos eseményekkel rendelkező résztvevők beiratkozhatnak, ha stabilak a megfelelő helyettesítő terápia mellett, és tünetmentesek.
• Nem kellett volna további immunszuppressziót alkalmaznia, kivéve a kortikoszteroidokat a mellékhatások kezelésére, nem tapasztalhatta a mellékhatás kiújulását, ha újból kiváltotta, és jelenleg nincs szüksége napi 10 mg-nál nagyobb prednizon vagy azzal egyenértékű fenntartó dózisra.
• Aktív fertőzése van, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózistesztet), hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén [HBsAg] eredmény), hepatitis C-t vagy humán immunhiányt vírus (pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok a résztvevők, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) résztvevők jogosultak. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Előzményében leptomeningeális karcinomatózis szerepel.
• Részt vesz a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában.
• Nem tervezhet vér vagy vérkomponensek adományozását, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 90 napig