Bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a protinádorová aktivita ASK120067 u lokálně pokročilého a metastatického nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti obou pohlaví ve věku od 18 let do 70 let.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný lokálně pokročilý recidivující NSCLC
• Potvrzení, že nádor obsahuje mutaci EGFR, o které je známo, že je spojena s citlivostí EGFR TKI (včetně alespoň jedné z G719X, delece exonu 19, mutace L858R, L861Q)
• Radiologická dokumentace progrese onemocnění při předchozí kontinuální léčbě EGFR TKI, např. gefitinib nebo erlotinib nebo Afatinib nebo Ikotinib (třetí EGFR TKI nejsou zahrnuty). Kromě toho mohou být podávány další linie terapie
• Zdokumentovaný důkaz definitivního stavu EGFR T790M+ v nádorové tkáni po progresi onemocnění na nejnovějším léčebném režimu (bez ohledu na to, zda se jedná o EGFR TKI nebo chemoterapii)
• Alespoň jedna léze, která nebyla předtím ozářena a nebyla vybrána pro čerstvou biopsii během období screeningu studie, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátký přístup ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie ( CT) nebo magnetická rezonance (MRI), která je vhodná pro přesná opakovaná měření.
• Stav výkonu ECOG 0 až 2.
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
• Samice by neměly být v období laktace a před zahájením podávání musí mít negativní těhotenský test; Během celé léčby by všichni pacienti měli být po celé 3 měsíce během léčby a po léčbě opakována bariérová opatření.
• Muži měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci, tj. kondomy a vyhýbat se dárcovství spermatu do 6 měsíců.
• Podepsaný souhlas na formuláři informovaného souhlasu schváleného nezávislou etickou komisí před jakýmkoli hodnocením konkrétní studie

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli cílový lék proti rakovině z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie během 8 dnů nebo méně než přibližně 5x poločas první dávky studijní léčby
• Jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla nebo jiná protinádorová léčiva (včetně tradiční čínské medicíny) z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie do 14 dnů od první dávky studijní léčby
• Třetí EGFR-TKI z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie (tj. AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib, BPI-15086, BPI-7711, Alflutinib, Almonertinib)
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů od první dávky hodnocené léčby
• Radioterapie se širokým polem záření nebo radioterapie kostní dřeně je více než 30 % během 4 týdnů po první dávce studované léčby
• Užívání (nebo nelze přestat užívat 1 týden před podáním první dávky) silného inhibitoru CYP3A4
• S výjimkou alopecie a 2. nebo vyššího stupně, neuropatie související s předchozí terapií platinou, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 2. stupně v době zahájení studijní léčby
• Komprese páteře nebo mozkové metastázy vykazující příznaky, ale neléčené (kromě těch, které nevykazují žádné příznaky se stabilním stavem a neaplikují kortikosteroidy po dobu 4 týdnů před zahájením stezky)
• Jakýkoli důkaz prokazující závažné nebo nedostatečně kontrolované systémové onemocnění. Například pacienti s nedostatečně kontrolovanou hypertenzí nebo aktivní hemoragickou tendencí, která je považována za nevhodnou pro trasu nebo by ovlivnila dodržování protokolu
• Aktivní infekce, jako je HBV (HBV-DNA≥1000 cps/ml), HCV, HIV, syfilis a kol.
• Jakékoli stavy ovlivňující užívání léku nebo významně ovlivňující absorpci nebo farmakokinetické parametry zahrnují jakýkoli druh nekontrolovatelné nevolnosti nebo zvracení, chronickou gastroenteropatii, neschopnost polykat a anamnézu gastrointestinální resekce nebo chirurgického zákroku
• Jakýkoli stav splňuje následující srdeční standard: Střední klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 EKG. Všechny druhy abnormálního srdečního rytmu, převodního a klidového profilu EKG s klinickým významem, například kompletní blokáda levého raménka, blokáda převodu 2 nebo 3 stupně a PR interval > 250 ms. Jakékoli možné faktory zvyšující riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli známá souběžná léčba k prodloužení QT intervalu. ejekční frakce levé komory (LVEF) do 40 %.
• Jakákoli anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, radiační pneumonie vyžaduje steroidní terapii nebo aktivní intersticiální plicní onemocnění s klinickými známkami během náboru
• Hyperglykémie, kterou nelze stabilně kontrolovat léky (glykémie nalačno je vyšší nebo rovna 7,0 mmol/l)
• Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot: Absolutní počet neutrofilů < 1,5 x 109/l. Počet krevních destiček < 100 x 109/l. Hemoglobin < 90 g/l. Alaninaminotransferáza > 2,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5násobek ULN v přítomnosti jaterních metastáz. Aspartátaminotransferáza > 2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo > 5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz. Celkový bilirubin > 1,5krát ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy nebo > 3krát ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz Kreatinin >1,5krát ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftem Gaultova rovnice); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5krát ULN.
• Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky ASK120067 nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako ASK120067
• Ženy, které kojily a těhotné
• Jakákoli jiná rakovina během 5 let před screeningem s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ nebo adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo papilárního karcinomu štítné žlázy
• Úsudek zkoušejícího, že jakékoli závažné nebo nekontrolované oční onemocnění může zvýšit bezpečnostní riziko pacienta.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky