Segurança, tolerabilidade, farmacocinética e atividade antitumoral de ASK120067 em câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado e metastático

Critério de inclusão:

• Pacientes de ambos os sexos, com idade entre 18 anos e 70 anos.
• NSCLC metastático confirmado histologicamente ou citologicamente, ou não ressecável localmente avançado, recorrente
• Confirmação de que o tumor abriga uma mutação EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade EGFR TKI (incluindo pelo menos um de G719X, deleção do exon 19, L858R, mutação L861Q)
• Documentação radiológica da progressão da doença durante um tratamento contínuo anterior com um EGFR TKI, por ex. gefitinib ou erlotinib ou Afatinib, ou Icotinib (terceiro EGFR TKI não estão incluídos). Além disso, outras linhas de terapia podem ter sido dadas
• Evidência documentada de estado definitivamente EGFR T790M+ no tecido tumoral após progressão da doença no regime de tratamento mais recente (independentemente de ser EGFR TKI ou quimioterapia)
• Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada e não escolhida para biópsia a fresco durante o período de triagem do estudo, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter acesso curto ≥ 15 mm) com tomografia computadorizada ( CT) ou ressonância magnética (MRI), que é adequado para medições repetidas precisas.
• Status de desempenho ECOG de 0 a 2.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
• As fêmeas não devem estar em período de lactação e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem; Durante todo o tratamento, todos os pacientes devem estar em todos os 3 meses durante e após o tratamento, repetidas precauções de barreira.
• Os pacientes do sexo masculino deveriam estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos e evitar a doação de esperma dentro de 6 meses
• Consentimento assinado em um Formulário de Consentimento Informado aprovado pelo Comitê de Ética Independente antes de qualquer avaliação específica do estudo

Critério de exclusão:

• Qualquer medicamento alvo contra o câncer de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 8 dias, ou menos de aproximadamente 5 vezes a meia-vida da primeira dose do tratamento do estudo
• Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou outras drogas anticancerígenas (incluindo medicina tradicional chinesa) de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 14 dias da primeira dose do tratamento do estudo
• O terceiro EGFR-TKI de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico (ou seja, AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib,BPI-15086,BPI-7711,Alflutinib,Almonertinib)
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Radioterapia com um amplo campo de radiação ou radioterapia da medula óssea é superior a 30% dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• Tomando (ou não pode parar de tomar 1 semana antes de receber a primeira dose) forte inibidor de CYP3A4
• Com exceção de alopecia e grau 2 ou superior, neuropatia relacionada à terapia prévia com platina, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior que o grau 2 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo
• Compressão espinhal ou metástase cerebral apresentando sintomas, mas não tratados (exceto aqueles que não apresentam sintomas com condição estável e não aplicam corticosteróides por 4 semanas antes do início da trilha)
• Qualquer evidência mostrando doença sistêmica controlada grave ou inadequada. Por exemplo, pacientes com hipertensão inadequadamente controlada ou tendência hemorrágica ativa considerados não adequados para a trilha ou que afetariam o cumprimento do protocolo
• Infecção ativa como HBV (HBV-DNA≥1000 cps/ml), HCV, HIV, sífilis et al.
• Qualquer condição que afete a ingestão do medicamento ou afete significativamente a absorção ou os parâmetros farmacocinéticos, incluindo qualquer tipo de náusea ou vômito incontrolável, gastroenteropatia crônica, incapacidade de deglutição e história de ressecção ou cirurgia gastrointestinal
• Qualquer condição atende ao seguinte padrão cardíaco: Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 ms obtido de 3 ECG. Todos os tipos de anormalidade no ritmo cardíaco, condução e perfil de ECG em repouso com significado clínico, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio de condução de grau 2 ou 3 e intervalo PR>250 ms. Quaisquer possíveis fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida para prolongar o intervalo QT. fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) dentro de 40%.
• Qualquer história de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonia por radiação requer terapia com esteroides ou doença pulmonar intersticial ativa com evidência clínica durante o recrutamento
• Hiperglicemia que não pode ser controlada de forma estável por medicamentos (a glicemia de jejum é maior ou igual a 7,0mmol/L)
• Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão demonstrada por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais: Contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 109/L. Contagem de plaquetas < 100 x 109/L. Hemoglobina < 90 g/L. Alanina aminotransferase > 2,5 vezes o limite superior do normal (ULN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas. Aspartato aminotransferase > 2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas. Bilirrubina total > 1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou > 3 vezes o LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 ml/min (medida ou calculada por Cockcroft e equação de Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 vezes o LSN.
• História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de ASK120067 ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante a ASK120067
• Mulheres que estavam amamentando e grávidas
• Qualquer outro tipo de câncer, dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, ou carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, ou câncer papilífero de tireoide
• Julgamento do investigador de que qualquer doença ocular grave ou descontrolada pode aumentar o risco de segurança do paciente.
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo