Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og antitumoraktivitet av ASK120067 ved lokalt avansert og metastatisk ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienter av begge kjønn, i alderen fra 18 år til 70 år.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbar lokalt avansert, tilbakevendende NSCLC
• Bekreftelse på at svulsten har en EGFR-mutasjon kjent for å være assosiert med EGFR TKI-sensitivitet (inkludert minst én av G719X, ekson 19-delesjon, L858R, L861Q-mutasjon)
• Radiologisk dokumentasjon av sykdomsprogresjon under en tidligere kontinuerlig behandling med en EGFR TKI f.eks. gefitinib eller erlotinib eller Afatinib, eller Icotinib (tredje EGFR TKI er ikke inkludert). I tillegg kan andre terapilinjer ha blitt gitt
• Dokumentert bevis på definitivt EGFR T790M+ tilstand i tumorvevet etter sykdomsprogresjon på det siste behandlingsregimet (uavhengig av om dette er EGFR TKI eller kjemoterapi)
• Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt for ny biopsi i løpet av studiens screeningsperiode, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort tilgang ≥ 15 mm) med datastyrt tomografi ( CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.
• ECOG-ytelsesstatus på 0 til 2.
• Forventet levealder på minst 12 uker
• Kvinner bør ikke være i ammingsperiode og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering; Under hele behandlingen bør alle pasienter være i hele 3 måneder under og etter behandlingen, gjentatte barriere-forholdsregler.
• Mannlige pasienter skulle være villige til å bruke barriereprevensjon, dvs. kondom og unngå sæddonasjon innen 6 måneder
• Signert samtykke på et skjema for informert samtykke som er godkjent av uavhengig etikkkomité før en studiespesifikk evaluering

Ekskluderingskriterier:

• Ethvert målkreftlegemiddel fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 8 dager, eller mindre enn ca. 5x halveringstid av den første dosen av studiebehandlingen
• Enhver cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler eller andre kreftmedisiner (inkludert tradisjonell kinesisk medisin) fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 14 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
• Den tredje EGFR-TKI fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie (dvs. AZD9291, CO-1686, HM61713, avitinib,BPI-15086,BPI-7711,Alflutinib,Almonertinib)
• Større operasjon innen 4 uker etter første dose studiebehandling
• Strålebehandling med et bredt felt av stråling eller benmargsstrålebehandling er mer enn 30 % innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen
• Tar (eller kan ikke slutte å ta 1 uke før første dose får) sterk hemmer av CYP3A4
• Med unntak av alopecia og grad 2 eller høyere, tidligere platinaterapirelatert nevropati, eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling som er høyere enn Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen
• Spinalkompresjon, eller hjernemetastaser som viser symptomer, men ubehandlet (bortsett fra de som ikke viser symptomer med stabil tilstand og ikke bruker kortikosteroider i 4 uker før sporet starter)
• Eventuelle bevis som viser alvorlig eller utilstrekkelig kontrollert systemisk sykdom. For eksempel pasienter med utilstrekkelig kontrollert hypertensjon eller aktiv blødningstendens som ikke anses som egnet for sporet eller vil påvirke etterlevelsen av protokollen
• Aktiv infeksjon som HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), HCV, HIV, syfilis et al.
• Enhver tilstand som påvirker legemiddelbruken, eller som i betydelig grad påvirker absorpsjonen eller de farmakokinetiske parameterne, inkluderer enhver form for ukontrollerbar kvalme eller oppkast, kronisk gastroenteropati, svelgingshemming og historie med gastrointestinal reseksjon eller kirurgi.
• Enhver tilstand oppfyller følgende hjertestandard: Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek oppnådd fra 3 EKG. Alle typer unormale i hjerterytme, lednings- og hvile-EKG-profil med klinisk betydning, for eksempel komplett venstre grenblokk, 2 eller 3 grad av ledningsblokk og et PR-intervall >250 msek. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller annen kjent samtidig medisinering for å forlenge QT-intervallet. venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) innenfor 40 %.
• Enhver historie med interstitiell lungesykdom, legemiddelindusert interstitiell lungesykdom, strålingslungebetennelse krever steroidbehandling eller aktiv interstitiell lungesykdom med klinisk bevis under rekruttering
• Hyperglykemi som ikke kan kontrolleres stabilt av legemidler (fastende blodsukker er større enn eller lik 7,0 mmol/L)
• Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier: Absolutt antall nøytrofiler < 1,5 x 109/L. Blodplateantall < 100 x 109/L. Hemoglobin < 90 g/L. Alaninaminotransferase > 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser. Aspartataminotransferase > 2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser. Totalt bilirubin > 1,5 ganger ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 ganger ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser Kreatinin >1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt ved Cock eller croft) Gault-ligning); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er > 1,5 ganger ULN.
• Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av ASK120067 eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som ASK120067
• Kvinner som ammende og gravide
• Enhver annen kreft, innen 5 år før screening med unntak av adekvat behandlet livmorhalskreft in situ, eller tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller papillær kreft i skjoldbruskkjertelen
• Vurdering fra etterforskeren om at enhver alvorlig eller ukontrollert øyesykdom kan øke sikkerhetsrisikoen for pasienten.
• Utforskerens vurdering om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav