IMMULAB - Imunoterapie pembrolizumabem v kombinaci s lokální ablací u hepatocelulárního karcinomu (HCC)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená diagnóza HCC
2. Má klasifikační skóre Child-Pugh ≤ 6 pro hodnocenou funkci jater během 7 dnů před přidělením (Příloha 4: Child-Pugh skóre)

3. Kandidát na lokální ablaci (buď prostřednictvím RFA nebo MWA nebo brachyterapie nebo kombinace TACE s RFA, MWA nebo brachyterapií [ablační technika dle volby zkoušejícího]), tj.:

   Podle hodnocení zkoušejícího lze stav R0 získat maximálně po dvou intervencích RFA/MWA (počáteční ablace + maximálně jedna další reablace).

4. Pacienti (včetně vysoce rizikových pacientů) s: :

   • Přítomnost ≤ 5 nádorových uzlů s průměrem ≤ 7 cm [nejdelší osa] každý NEBO
   • Cévní infiltrace
5. Neabsolvoval žádnou předchozí systémovou léčbu HCC. POZNÁMKA: Pacienti, kteří dříve podstoupili lokální léčbu transarteriální chemoembolizací (TACE), nejsou vyloučeni, pokud byla TACE provedena > 8 týdnů před přidělením do studie.
6. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve léčeném (např. ozářená oblast nebo oblast podrobená TACE) jsou považovány za měřitelné, pokud byl v takových lézích prokázán vitální nádor zobrazením se zvýšeným kontrastem*.
7. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.

8. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha 3), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v Dodatku 3 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby řídit pokyny pro antikoncepci v příloze 3.

   Mužský účastník s partnerkou ve fertilním věku je způsobilý k účasti, pokud souhlasí s tím, že bude během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby dodržovat pokyny pro antikoncepci v příloze 3.

9. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.

10. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii nádorové léze, která nebyla dříve ozářena pro povinné vyhodnocení před léčbou (základní stav).

    • Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání (může být přijatelný archivovaný vzorek ≤ 6 měsíců).
    • Základní nebo excizní biopsie jsou povinné (aspirace tenkou jehlou a vzorky kostních metastáz nejsou přijatelné).
    • Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE).
    • Pokud odesíláte neobarvená řezná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do centrální patologické laboratoře do 14 dnů od data vyříznutí.
    • Před podáním první dávky studované medikace musí být zajištěna dostupnost vzorků základní biopsie nádoru podle místa.
    • Vzorky musí být odeslány do centrální patologické laboratoře pro doprovodný výzkumný projekt.
11. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před datem přidělení/randomizace.

12. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce. Vzorky musí být odebrány do 7 dnů před zahájením studijní léčby.

    Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů

    Hematologické

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL
    • Krevní destičky ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l(a)

    Renální

    - Kreatinin OR ≤1,5 ​​× horní hranice normálu (ULN) NEBO Změřená nebo vypočítaná (b) clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN

    Jaterní

    • Celkový bilirubin ≤ 2,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 2,5 × ULN
    • aspartátaminotransferáza [AST (SGOT)] a alaninaminotransferáza [ALT (SGPT)] ≤5 × ULN

    Koagulace

    - Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

13. Pokud má pacient souběžnou infekci virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV), splňuje následující kritéria:

    • Pacienti s infekcí HBV nebo HCV by měli být během účasti ve studii sledováni na virové hladiny.
    • Pacienti s detekovatelným povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo detekovatelnou HBV DNA by měli být léčeni podle místních pokynů pro léčbu. Kontrolovaným (léčeným) subjektům s hepatitidou B bude povoleno, pokud zahájili léčbu nejpozději v okamžiku zařazení do studie a léčba bude pokračovat během účasti ve studii.
    • Pacienti s detekovatelnou HCV RNA obvykle nejsou léčeni pro svou infekci HCV. Pacienti léčení pro HCV jsou však považováni za vhodné pro zařazení, pokud byla antivirová terapie dokončena před prvním podáním studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Extrahepatální onemocnění
2. Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC
3. Přítomnost nádorového trombu zahrnujícího hlavní kmen portální žíly
4. Měl při screeningu a/nebo měl v anamnéze jaterní encefalopatii stupně ≥ 2.
5. Má při screeningu perikardiální výpotek, nekontrolovatelný pleurální výpotek nebo klinicky významný ascites definovaný jako (a) detekovatelný ascites při screeningovém fyzikálním vyšetření NEBO (b) má při screeningu ascites vyžadující paracentézu

6. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením (viz Příloha 3). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

   Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

7. byl v minulosti léčen proteinem proti programované buněčné smrti 1 (anti-PD-1), ligandem proti programované smrti 1 (anti-PD-L1) nebo anti PD L2 látkou nebo látkou zaměřenou na jiné stimulační nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. cytotoxický antigen 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů nebo alespoň 5 poločasů příslušného léku/IMP (podle toho, co je delší) před přidělením.

   Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.

   Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

9. Podstoupil předchozí radioterapii do 4 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.
10. Obdržel živou vakcínu během 4 týdnů nebo po dobu alespoň 5 poločasů příslušného léku/IMP (podle toho, co je delší) před Screeningem a během Screeningu pro tuto studii před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.

11. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používal zkoušené zařízení během 4 týdnů nebo po dobu alespoň 5 poločasů příslušného léku/IMP (podle toho, co je delší) před Screeningem a během Screeningu pro tento soud.

    Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny nebo alespoň 5 poločasů příslušného léku/IMP (podle toho, co je delší) po poslední dávce předchozího vyšetřovací agent.

12. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
13. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny.
14. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
15. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
16. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
17. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
18. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu (výjimka: infekce HBV – viz kritéria pro zařazení).
19. Má v anamnéze virus lidské imunodeficience (HIV) (je vyžadováno povinné testování na HIV během screeningu).
20. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (Bacillus Tuberculosis).
21. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
22. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
23. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
24. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.