IMMULAB - Imunoterapia com Pembrolizumabe em Combinação com Ablação Local no Carcinoma Hepatocelular (CHC)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente de CHC
2. Tem uma classificação de classificação de Child-Pugh ≤ 6 para função hepática avaliada dentro de 7 dias antes da alocação (Apêndice 4: Pontuação de Child-Pugh)

3. Candidato para ablação local (via RFA ou MWA ou braquiterapia ou combinação de TACE com RFA, MWA ou braquiterapia [técnica de ablação de acordo com a escolha do investigador]), ou seja:

   De acordo com a avaliação do investigador, um estado R0 pode ser obtido após no máximo duas intervenções RFA/MWA (ablação inicial + uma reablação adicional no máximo).

4. Pacientes (incluindo pacientes de alto risco) com:

   • Presença de ≤ 5 nódulos tumorais com diâmetros ≤ 7cm [eixo mais longo] cada OU
   • Infiltração vascular
5. Não recebeu terapia sistêmica anterior para CHC OBSERVAÇÃO: Os pacientes que receberam terapia local anterior por quimioembolização transarterial (TACE) não são excluídos se a TACE tiver sido realizada > 8 semanas antes da alocação do estudo.
6. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1. Lesões situadas em áreas previamente tratadas (ex. irradiada ou sujeita a TACE) são consideradas mensuráveis ​​se o tumor vital tiver sido demonstrado por meio de imagens com contraste em tais lesões*.
7. Os participantes do sexo masculino/feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado serão incluídos neste estudo.

8. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice 3), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 3 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

   Um participante do sexo masculino com parceira em idade fértil é elegível para participar se concordar em seguir as orientações contraceptivas no Apêndice 3 durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

9. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.

10. Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia recém-obtida de uma lesão tumoral não previamente irradiada para avaliação pré-tratamento obrigatória (linha de base).

    • Biópsias recém-obtidas são preferidas a tecidos arquivados (espécimes arquivados ≤6 meses podem ser aceitáveis).
    • Biópsias centrais ou excisionais obrigatórias (aspiração com agulha fina e amostras de metástases ósseas não são aceitáveis).
    • Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas.
    • Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de patologia central dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas.
    • A disponibilidade de amostras de biópsia de tumor de linha de base deve ser assegurada pelo local antes da administração da primeira dose da medicação do estudo.
    • As amostras devem ser enviadas ao laboratório de patologia central para acompanhar o projeto de pesquisa.
11. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da data de alocação/randomização.

12. Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir. As amostras devem ser coletadas até 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

    Valores adequados de laboratório de função de órgão

    hematológica

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL
    • Plaquetas ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L(a)

    Renal

    - Creatinina OU ≤1,5 ​​× Limite Superior do Normal (LSN) OU Medido ou calculado(b) depuração de creatinina (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional

    hepático

    • Bilirrubina total ≤2,5 × LSN OU bilirrubina direta ≤ULN para participantes com níveis de bilirrubina total >2,5 × LSN
    • aspartato aminotransferase [AST (SGOT)] e alanina aminotransferase [ALT (SGPT)] ≤5 × LSN

    Coagulação

    - Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

13. Se o paciente tiver infecção concomitante pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV), atende aos seguintes critérios:

    • Pacientes com infecção por HBV ou HCV devem ser monitorados quanto aos níveis virais durante a participação no estudo.
    • Pacientes com antígeno de superfície detectável da hepatite B (HBsAg) ou HBV DNA detectável devem ser tratados de acordo com as diretrizes locais de tratamento. Indivíduos com hepatite B controlados (tratados) serão permitidos se iniciarem o tratamento no momento da inscrição no estudo até o mais tardar e o tratamento for continuado durante a participação no estudo.
    • Pacientes com HCV RNA detectável geralmente não são tratados para sua infecção por HCV. No entanto, os pacientes tratados para HCV são considerados adequados para inclusão se a terapia antiviral tiver sido concluída antes da primeira administração do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. doença extra-hepática
2. CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC
3. Presença de trombo tumoral envolvendo o tronco principal da veia porta
4. Teve na triagem e/ou teve qualquer história anterior de encefalopatia hepática de grau ≥ 2
5. Tem na triagem derrame pericárdico, derrame pleural incontrolável ou ascite clinicamente significativa definida como (a) ascite detectável no exame físico de triagem OU (b) tem ascite na triagem que requer paracentese

6. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação (consulte o Apêndice 3). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

   Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

7. Recebeu terapia anterior com um agente anti-proteína de morte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-ligante de morte programada 1 (anti-PD-L1) ou agente anti-PD L2 ou com um agente direcionado a outro estimulador ou receptor co-inibitório de células T (por exemplo, antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas do respectivo medicamento/PIM (o que for mais longo) antes da alocação.

   Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.

   Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

9. Recebeu radioterapia prévia dentro de 4 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
10. Recebeu uma vacina viva dentro de 4 semanas ou por um período de pelo menos 5 meias-vidas do respectivo medicamento/PIM (o que for mais longo) antes da triagem e durante a triagem para este estudo antes da primeira dose do medicamento em estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

11. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas ou por um período de pelo menos 5 meias-vidas do respectivo medicamento/PIM (o que for mais longo) antes da triagem e durante a triagem para este julgamento.

    Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo investigativo podem participar desde que tenham passado 4 semanas ou pelo menos 5 meias-vidas do respectivo medicamento/PIM (o que for mais longo) após a última dose do estudo anterior agente investigativo.

12. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
13. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
14. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
15. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
16. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
17. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
18. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica (exceção: infecção por HBV - ver critérios de inclusão).
19. Tem um histórico de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (testes obrigatórios para HIV durante a triagem são necessários).
20. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis).
21. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
22. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
23. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
24. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.