IMMULAB - Inmunoterapia con pembrolizumab en combinación con ablación local en carcinoma hepatocelular (CHC)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado histológicamente de CHC
2. Tiene una puntuación de clasificación de Child-Pugh ≤ 6 para la función hepática evaluada dentro de los 7 días anteriores a la asignación (Apéndice 4: Puntuación de Child-Pugh)

3. Candidato para ablación local (a través de RFA o MWA o braquiterapia o combinación de TACE con RFA, MWA o braquiterapia [técnica de ablación según la elección del investigador]), es decir:

   Según la evaluación del investigador, se puede obtener un estado R0 después de un máximo de dos intervenciones RFA/MWA (ablación inicial + una reablación adicional como máximo).

4. Pacientes (incluidos los pacientes de alto riesgo) con:

   • Presencia de ≤ 5 nódulos tumorales con diámetros ≤ 7 cm [eje más largo] cada uno O
   • Infiltración vascular
5. No ha recibido tratamiento sistémico previo para CHC NOTA: Los pacientes que han recibido tratamiento local previo por quimioembolización transarterial (TACE) no están excluidos si TACE se ha realizado > 8 semanas antes de la asignación del estudio.
6. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Lesiones situadas en un área previamente tratada (p. irradiada o sujeta a TACE) se consideran medibles si se ha demostrado un tumor vital mediante imágenes mejoradas con contraste en dichas lesiones*.
7. Los participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado se inscribirán en este estudio.

8. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
   2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

   Un participante masculino con una pareja femenina en edad fértil es elegible para participar si acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

9. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el ensayo.

10. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente para la evaluación obligatoria previa al tratamiento (línea de base).

    • Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado (una muestra archivada de ≤6 meses puede ser aceptable).
    • Biopsias centrales o por escisión obligatorias (las muestras de metástasis óseas y de aspiración con aguja fina no son aceptables).
    • Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos.
    • Si envía portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio central de patología dentro de los 14 días a partir de la fecha en que se cortaron los portaobjetos.
    • Se debe garantizar la disponibilidad de muestras de biopsia tumoral de referencia por sitio antes de que se administre la primera dosis del medicamento del estudio.
    • Las muestras deben enviarse al laboratorio central de patología para el proyecto de investigación adjunto.
11. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la fecha de asignación/aleatorización.

12. Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla. Las muestras deben recolectarse dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

    Valores adecuados de laboratorio de función orgánica

    Hematológico

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL
    • Plaquetas ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L(a)

    Renal

    - Creatinina O ≤1,5 ​​× Límite superior de lo normal (ULN) O Depuración de creatinina medida o calculada (b) (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional

    Hepático

    • Bilirrubina total ≤2,5 × LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >2,5 × LSN
    • aspartato aminotransferasa [AST (SGOT)] y alanina aminotransferasa [ALT (SGPT)] ≤5 × LSN

    Coagulación

    - Relación normalizada internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT o aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

13. Si el paciente tiene infección concurrente por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), cumple con los siguientes criterios:

    • Los pacientes con infección por VHB o VHC deben ser monitoreados para niveles virales durante la participación en el estudio.
    • Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B detectable (HBsAg) o ADN del VHB detectable deben tratarse de acuerdo con las pautas de tratamiento locales. Se permitirán sujetos con hepatitis B controlados (tratados) si comenzaron el tratamiento en el momento de la inscripción en el estudio a más tardar y el tratamiento continúa durante la participación en el estudio.
    • Los pacientes con ARN del VHC detectable generalmente no reciben tratamiento para su infección por el VHC. Sin embargo, los pacientes tratados para el VHC se consideran aptos para su inclusión si la terapia antiviral se completó antes de la primera administración del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad extrahepática
2. CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC
3. Presencia de trombo tumoral que afecta al tronco principal de la vena porta
4. Tiene en la selección y/o ha tenido antecedentes de encefalopatía hepática de grado ≥ 2
5. Tiene en la detección derrame pericárdico, derrame pleural incontrolable o ascitis clínicamente significativa definida como (a) ascitis detectable en el examen físico de detección O (b) tiene en la detección ascitis que requiere paracentesis

6. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación (consulte el Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

   Nota: en el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

7. Ha recibido terapia previa con un agente anti-proteína de muerte celular programada 1 (anti-PD-1), anti-ligando de muerte programada 1 (anti-PD-L1), o agente anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro estimulador o receptor de células T co-inhibidor (p. ej., antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas o al menos 5 semividas del fármaco/IMP respectivo (lo que sea más largo) antes de la asignación.

   Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.

   Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

9. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
10. Ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas o durante un período de al menos 5 semividas del fármaco/IMP respectivo (lo que sea más largo) antes de la selección y durante la selección para este ensayo antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

11. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas o durante un período de al menos 5 semividas del fármaco/IMP respectivo (lo que sea más largo) antes de la selección y durante la selección para este juicio.

    Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 4 semanas o al menos 5 semividas del fármaco/IMP respectivo (lo que sea más largo) después de la última dosis del anterior. agente de investigación.

12. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas.
14. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
15. Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
16. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
17. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
18. Tiene una infección activa que requiere tratamiento sistémico (excepción: infección por VHB; consulte los criterios de inclusión).
19. Tiene antecedentes de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (se requiere una prueba obligatoria de VIH durante la detección).
20. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus Tuberculosis).
21. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del Investigador tratante.
22. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
23. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
24. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.