IMMULAB - Immunterapi med Pembrolizumab i kombination med lokal ablation ved hepatocellulært karcinom (HCC)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet diagnose af HCC
2. Har en Child-Pugh Classification-score ≤ 6 for vurderet leverfunktion inden for 7 dage før tildeling (bilag 4: Child-Pugh-score)

3. Kandidat til lokal ablation (via enten RFA eller MWA eller brachyterapi eller kombination af TACE med RFA, MWA eller brachyterapi [ablationsteknik efter Investigators valg]), dvs.:

   Ifølge Investigators vurdering kan en R0-tilstand opnås efter maksimalt to RFA/MWA-interventioner (initial ablation + en yderligere re-ablation maksimalt).

4. Patienter (inklusive højrisikopatienter) med: :

   • Tilstedeværelse af ≤ 5 tumorknuder med diametre ≤ 7 cm [længste akse] hver ELLER
   • Vaskulær infiltration
5. Har ikke modtaget nogen tidligere systemisk behandling for HCC. BEMÆRK: Patienter, der tidligere har modtaget lokal behandling ved transarteriel kemoembolisering (TACE), er ikke udelukket, hvis TACE er blevet udført >8 uger før tildeling af studiet.
6. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i en tidligere behandlet (f.eks. bestrålet eller udsat for TACE) område anses for at kunne måles, hvis vital tumor er blevet påvist ved kontrastforstærket billeddannelse i sådanne læsioner*.
7. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke, vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

8. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
   2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   En mandlig deltager med kvindelig partner i den fødedygtige alder er berettiget til at deltage, hvis han accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

9. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.

10. Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået biopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet til obligatorisk evaluering før behandling (baseline).

    • Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv (arkiveret prøve ≤6 måneder kan være acceptabelt).
    • Kerne- eller excisionsbiopsier er obligatoriske (finnålsaspiration og knoglemetastaseprøver er ikke acceptable).
    • Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas.
    • Hvis der indsendes ufarvede skåret objektglas, skal nyklippede objektglas indsendes til det centrale patologilaboratorium inden for 14 dage fra datoen for klippet objektglas.
    • Tilgængeligheden af ​​baseline-tumorbiopsiprøver skal sikres på stedet, før første dosis af undersøgelsesmedicin indgives.
    • Prøver skal sendes til det centrale patologiske laboratorium til ledsagende forskningsprojekt.
11. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før datoen for tildeling/randomisering.

12. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel. Prøver skal indsamles inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

    Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktioner

    Hæmatologisk

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL
    • Blodplader ≥100 000/µL
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L(a)

    Renal

    - Kreatinin ELLER ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) ELLER Målt eller beregnet(b) kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN

    Hepatisk

    • Total bilirubin ≤2,5 × ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >2,5 × ULN
    • aspartataminotransferase [AST (SGOT)] og alaninaminotransferase [ALT (SGPT)] ≤5 × ULN

    Koagulering

    - International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

13. Hvis patienten har samtidig Hepatitis B-virus (HBV) eller Hepatitis C-virus (HCV) infektion, opfylder følgende kriterier:

    • Patienter med HBV- eller HCV-infektion bør overvåges for virale niveauer under undersøgelsesdeltagelsen.
    • Patienter med påviselig hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller påviselig HBV-DNA bør behandles i henhold til lokale behandlingsretningslinjer. Kontrollerede (behandlede) hepatitis B-personer vil blive tilladt, hvis de senest påbegyndte behandlingen på tidspunktet for tilmelding til undersøgelsen, og behandlingen fortsættes under undersøgelsesdeltagelsen.
    • Patienter med påviselig HCV-RNA behandles normalt ikke for deres HCV-infektion. Patienter behandlet for HCV anses dog for at være egnede til inklusion, hvis antiviral behandling er afsluttet før første administration af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Ekstrahepatisk sygdom
2. Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC
3. Tilstedeværelse af tumortrombe, der involverer hovedstammen af ​​portvenen
4. Har ved screening og/eller har tidligere haft leverencefalopati af grad ≥ 2
5. Har ved screening perikardiel effusion, ukontrollerbar pleural effusion eller klinisk signifikant ascites defineret som at møde enten (a) påviselig ascites ved screening fysisk undersøgelse ELLER (b) har ved screening ascites, der kræver paracentese

6. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tildeling (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

   Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

7. Har modtaget tidligere behandling med et anti-Programmeret celledødsprotein 1 (anti-PD-1), anti-Programmeret dødsligand 1 (anti-PD-L1), eller et anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger eller mindst 5 halveringstider af det respektive lægemiddel/IMP (alt efter hvad der er længst) før tildeling.

   Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.

   Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.

9. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 4 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystem (CNS) sygdom.
10. Har modtaget en levende vaccine inden for 4 uger eller i en periode på mindst 5 halveringstider af det respektive lægemiddel/IMP (alt efter hvad der er længst) før screening og under screening for dette forsøg forud for den første dosis af forsøgslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

11. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger eller i en periode på mindst 5 halveringstider af det respektive lægemiddel/IMP (alt efter hvad der er længst) før screening og under screening til denne retssag.

    Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 4 uger eller mindst 5 halveringstider af det respektive lægemiddel/IMP (alt efter hvad der er længst) efter den sidste dosis af den foregående undersøgelsesagent.

12. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
14. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
15. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
16. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
17. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
18. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling (undtagelse: HBV-infektion - se inklusionskriterier).
19. Har en historie med humant immundefektvirus (HIV) (obligatorisk test for HIV under screening er påkrævet).
20. Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
21. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
22. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
23. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
24. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.