IMMULAB - Immuntherapie mit Pembrolizumab in Kombination mit lokaler Ablation beim hepatozellulären Karzinom (HCC)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigte Diagnose von HCC
2. Hat einen Child-Pugh-Klassifikations-Score ≤ 6 für die bewertete Leberfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Zuteilung (Anhang 4: Child-Pugh-Score)

3. Kandidat für lokale Ablation (entweder über RFA oder MWA oder Brachytherapie oder Kombination von TACE mit RFA, MWA oder Brachytherapie [Ablationstechnik nach Wahl des Prüfers]), d. h.:

   Nach Einschätzung des Prüfarztes kann ein R0-Zustand nach maximal zwei RFA/MWA-Eingriffen (anfängliche Ablation + maximal eine zusätzliche Re-Ablation) erreicht werden.

4. Patienten (einschließlich Hochrisikopatienten) mit:

   • Vorhandensein von ≤ 5 Tumorknoten mit Durchmessern von jeweils ≤ 7 cm [längste Achse] ODER
   • Gefäßinfiltration
5. Hat keine vorherige systemische Therapie für HCC erhalten. HINWEIS: Patienten, die zuvor eine lokale Therapie durch transarterielle Chemoembolisation (TACE) erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen, wenn TACE > 8 Wochen vor Studienzuteilung durchgeführt wurde.
6. Eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben. Läsionen in einem zuvor behandelten (z. bestrahlter oder einer TACE unterzogener Bereich) gelten als messbar, wenn ein vitaler Tumor durch kontrastverstärkte Bildgebung in solchen Läsionen nachgewiesen wurde*.
7. In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.

8. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) wie in Anhang 3 OR definiert
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

   Ein männlicher Teilnehmer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter ist zur Teilnahme berechtigt, wenn er sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

9. Der Teilnehmer (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie.

10. Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Biopsie einer Tumorläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, für die obligatorische Bewertung vor der Behandlung (Baseline) bereitgestellt haben.

    • Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen (archivierte Proben ≤6 Monate können akzeptabel sein).
    • Kern- oder Exzisionsbiopsien obligatorisch (Feinnadelaspiration und Proben von Knochenmetastasen sind nicht akzeptabel).
    • Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen.
    • Wenn Sie ungefärbte geschnittene Objektträger einreichen, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen nach dem Schnittdatum an das zentrale Pathologielabor gesendet werden.
    • Die Verfügbarkeit von Baseline-Tumorbiopsieproben muss vor Ort sichergestellt werden, bevor die erste Dosis der Studienmedikation verabreicht wird.
    • Präparate müssen für begleitende Forschungsprojekte an das zentrale Pathologielabor geschickt werden.
11. Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor dem Datum der Zuweisung/Randomisierung durchgeführt werden.

12. Eine angemessene Organfunktion haben, wie in der folgenden Tabelle definiert. Proben müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

    Angemessene Organfunktions-Laborwerte

    Hämatologisch

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL
    • Blutplättchen ≥100.000/µl
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/l(a)

    Nieren

    - Kreatinin ODER ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER Gemessene oder berechnete(b) Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN

    Leber

    • Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 2,5 × ULN
    • Aspartataminotransferase [AST (SGOT)] und Alaninaminotransferase [ALT (SGPT)] ≤5 × ULN

    Gerinnung

    - International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

13. Wenn der Patient gleichzeitig eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) hat, erfüllt er die folgenden Kriterien:

    • Patienten mit einer HBV- oder HCV-Infektion sollten während der Studienteilnahme auf Viruswerte überwacht werden.
    • Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder nachweisbarer HBV-DNA sollten gemäß den lokalen Behandlungsrichtlinien behandelt werden. Kontrollierte (behandelte) Hepatitis-B-Probanden werden zugelassen, wenn sie spätestens zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie mit der Behandlung begonnen haben und die Behandlung während der Studienteilnahme fortgesetzt wird.
    • Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA werden normalerweise nicht wegen ihrer HCV-Infektion behandelt. Patienten, die wegen HCV behandelt wurden, werden jedoch als geeignet für die Aufnahme angesehen, wenn die antivirale Therapie vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Extrahepatische Erkrankung
2. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC
3. Vorhandensein eines Tumorthrombus, der den Hauptstrang der Pfortader betrifft
4. Hat beim Screening und / oder hatte eine Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie Grad ≥ 2
5. Hat beim Screening Perikarderguss, unkontrollierbaren Pleuraerguss oder klinisch signifikanten Aszites, definiert als Treffen mit einem von (a) nachweisbarem Aszites bei der körperlichen Untersuchung beim Screening ODER (b) hat beim Screening Aszites, das eine Parazentese erfordert

6. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

   Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann.

7. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (Anti-PD-1), Anti-Programmed Death-Ligand 1 (Anti-PD-L1) oder Anti-PD L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf ein anderes stimulierendes oder gerichtet ist co-inhibitorischer T-Zell-Rezeptor (z. B. zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4), OX 40, CD137).

8. Hat eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des jeweiligen Medikaments / IMP (je nachdem, was länger ist) vor der Zuteilung.

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

   Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

9. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) zulässig.
10. Hat einen Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen oder für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des jeweiligen Arzneimittels / IMP (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening und während des Screenings für diese Studie vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.

11. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfmittel beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen oder für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des jeweiligen Arzneimittels / IMP (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening und während des Screenings verwendet für diesen Versuch.

    Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange 4 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des jeweiligen Arzneimittels/IMP (je nachdem, was länger ist) nach der letzten Dosis des vorherigen vergangen sind Ermittlungsagent.

12. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
13. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Zervixkarzinom in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen.
14. Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
15. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
16. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
17. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
18. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert (Ausnahme: HBV-Infektion – siehe Einschlusskriterien).
19. Hat eine Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (obligatorische HIV-Tests während des Screenings sind erforderlich).
20. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
21. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
22. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
23. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
24. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.