Studie porovnávající léčbu GSK5733584 s chemoterapií u pacientek s recidivujícím karcinomem endometria (BEHOLD-Endometrial01)

Kritéria zařazení:

Účastníci mohou být do studie zařazeni pouze tehdy, pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

• Je alespoň 18 let starý a dosáhl věku způsobilého k udělení souhlasu v jurisdikci, kde se studie provádí, v době podpisu informovaného souhlasu (ICF).
• Má histologicky potvrzený recidivující nebo perzistentní karcinom endometria, včetně, ale ne omezeno na endometroidní, serózní, čistobuněčný a karcinosarkom endometria. Smíšené epiteliální karcinomy jsou povoleny.

• Absolvoval alespoň 1 a ne více než 2 předchozí linie systémové léčby pro EC. Až 3 linie předchozí systémové léčby jsou přijatelné, pokud byla jedna linie podána v adjuvantním/neo-adjuvantním režimu. Definice předchozích linií léčby je následující:

  • Adjuvantní ± neo-adjuvantní terapie se počítá jako jedna linie léčby.
  • Udržovací terapie je považována za součást předchozí linie a nepočítá se jako samostatná linie.
  • Přechod na jiný lék ve stejné třídě z důvodu toxicity (bez progrese onemocnění) je považován za součást stejné linie léčby.
  • Neplánované přidání nebo přechod na nový lék v jiné třídě je považováno za samostatnou linii léčby.
  • Hormonální terapie se NEpočítá jako samostatná linie.
• Musel dostat předchozí platinovou chemoterapii a anti-Programované buněčné smrti 1 (PD-1)/anti-Programované buněčné smrti ligand 1 (PD-L1) terapii, samostatně nebo v kombinaci. Účastníci, kteří jsou podle názoru vyšetřovatele nebo ošetřujícího lékaře považováni za nevhodné pro předchozí terapii inhibitorem PD-1/PD-L1 (kontraindikace jako imunodeficience, autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu), jsou způsobilí.

• Účastníci musí mít bezplatinové období kratší než 12 měsíců, pokud dříve dostávali platinovou terapii pouze v adjuvantním režimu.

  • Pokud byla terapie inhibitorem PD-L1/PD-1 podávána s platinovou léčbou, je účastník způsobilý bez ohledu na to, zda bezplatinové období (PFI) přesahuje 12 měsíců.
  • Účastníci s metastatickým onemocněním, kteří podstoupili léčbu včetně gynekologické operace následované platinovým režimem, nebo ti, kteří jsou považováni za netolerující platinovou terapii, jsou způsobilí bez ohledu na to, zda PFI přesahuje 12 měsíců.
• Poskytl vzorek nádorové tkáně fixované formalinem a zalitý v parafínu (FFPE) dostatečný pro centrální hodnocení exprese proteinu B7 homolog 4 (B7-H4), s výsledkem testu exprese B7-H4 dostupným před datem randomizace.
• Má ≥1 cílovou lézi podle RECIST 1.1 dle přezkoumání způsobilosti BICR screeningových snímků.
• Je ochoten používat adekvátní antikoncepci. Používání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

• Účastnice je způsobilá k účasti, pokud není těhotná ani kojí, a platí 1 z následujících podmínek:

  • Je účastnicí bez reprodukčního potenciálu (PONCBP) NEBO
  • Je účastnicí s reprodukčním potenciálem (POCBP) a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání <1 % ročně), s nízkou uživatelskou závislostí, 30 dní před Cyklem 1 Dnem 1 (C1D1) a během období studijní intervence a po dobu alespoň 8 měsíců po poslední dávce studijní intervence a souhlasí, že během tohoto období nebude darovat vajíčka (ova, oocyty) za účelem reprodukce. Vyšetřovatel by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (např. nedodržování, nedávné zahájení) ve vztahu k první dávce studijní intervence.

• POCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum podle místních předpisů) do 24 hodin před první dávkou studijní intervence

  • Pokud nelze močový test potvrdit jako negativní (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek sérového těhotenského testu pozitivní.
  • Další požadavky na těhotenské testy během a po studijní intervenci jsou popsány v protokolu.
  • Vyšetřovatel je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační historie a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení účastnice s časným nezjištěným těhotenstvím.
• Je schopen podepsat informovaný souhlas včetně dodržování požadavků a omezení uvedených v ICF a v protokolu.
• Má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Má adekvátní funkci orgánů.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí kterékoliv z následujících kritérií:

• Mezenchymální nádory dělohy (sarkomy dělohy) a neuroendokrinní karcinom dělohy.
• Má malignitu (kromě sledovaného onemocnění), která progreduje nebo vyžadovala aktivní léčbu v posledních 36 měsících před datem randomizace, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in-situ karcinomů [např. prsu, děložního hrdla, močového měchýře], které byly resekovány bez známek metastatického onemocnění, nebo které jsou podle názoru vyšetřovatele jinak považovány za vyléčené.
• Má jakoukoliv anamnézu předchozí alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně nebo jiné transplantace solidního orgánu.
• Má známou přecitlivělost na složky studijní intervence nebo pomocné látky nebo jinou alergii, která podle názoru vyšetřovatele nebo lékařského monitoru kontraindikuje účast ve studii.
• Má neléčené metastázy mozku nebo centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázy mozku/CNS, které progredují (např. důkaz nové nebo zvětšující se mozkové metastázy nebo nových neurologických příznaků připisovaných metastázám mozku/CNS). Účastníci s dříve léčenými a klinicky stabilními metastázami mozku/CNS a kteří dokončili veškerou kortikosteroidní terapii ≥14 dní před datem C1D1 nejsou z účasti vyloučeni.
• Má jakýkoliv důkaz současného intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnézu ILD nebo neinfekční pneumonitidy.
• Má probíhající nežádoucí reakce z předchozí terapie, které se nezotavily na ≤ Stupeň 1 nebo na výchozí stav před předchozí terapií, s výjimkou alopecie, ztráty sluchu, vitiliga a endokrinopatie zvládané substituční terapií, nebo které vyšetřovatel se souhlasem sponzora považuje za stabilní nebo klinicky nevýznamné pro snášenlivost studijní intervence v této klinické studii.
• Má jakoukoliv závažnou a/nebo nestabilní lékařskou nebo psychiatrickou poruchu nebo jiný stav (včetně abnormalit laboratorního hodnocení), který by mohl interferovat s bezpečností účastníka, získáním informovaného souhlasu nebo dodržováním studijních procedur.
• Podstoupil jakoukoliv větší operaci do 28 dnů před datem C1D1 nebo má anamnézu lokální radioterapie do 21 dnů před C1D1.
• Dostal léčbu zkoumaným přípravkem do 30 dnů před C1D1.
• Dostal předchozí terapii Topo1i (např. irinotekanem nebo topotekanem) nebo ADC s bojovou hlavicí Topo1i, nebo cílenou terapii B7-H4.
• Dostal léčbu jakýmikoliv cytotoxickými chemoterapeutiky nebo jinými protinádorovými léky (včetně endokrinní terapie, molekulární cílené terapie, imunoterapie, bioterapie a zkoumaného léku) do 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před C1D1; nebo potřebuje pokračovat v užívání těchto léků během studie.
• Dostal jakoukoliv živou vakcínu do 30 dnů před C1D1. Poznámka: mRNA a adenovirové vakcíny proti onemocnění koronavirem 2019 (COVID-19) jsou považovány za neživé.
• Dostal léčbu silným nebo středním inhibitorem Cytochromu P450 (CYP) 3A4 nebo CYP2D6, silným nebo středním induktorem CYP3A, inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp) nebo proteinu rezistentního na rakovinu prsu (BCRP), nebo induktorem P-gp do 14 dnů před datem C1D1 nebo předpokládá jejich užívání během účasti ve studii a až do 30 dnů po poslední dávce studijní intervence.
• Užil léky známé pro prodloužení QT intervalu nebo potenciálně způsobující torsades de pointes; nebo potřebuje pokračovat v užívání těchto léků během studie
• Dostal jakoukoliv transfuzi krevních produktů (včetně trombocytů nebo červených krvinek) nebo podání kolonie stimulujících faktorů (včetně granulocytového kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF), granulocytárně-makrofágového kolonie stimulujícího faktoru (GM-CSF) nebo rekombinantního erytropoetinu) do 14 dnů před C1D1.

• Má známou infekci lidským imunodeficienčním virem (HIV) A splňuje alespoň 1 z následujících kritérií:

  • Má dokumentovaný důkaz plazmatické HIV-1 Ribonukleové kyseliny (RNA) ≥50 c/mL do 3 měsíců před nebo při screeningu. V období 3 až 12 měsíců před screeningem jsou pro zařazení vyžadovány konzistentně hladiny plazmatické HIV1 RNA <50 c/mL; pokud došlo k více případům hodnot plazmatické HIV-1 RNA ≥50 c/mL v období 3 až 12 měsíců před screeningem, účastník není způsobilý k zařazení, pokud podle hodnocení vyšetřovatele nebyly zvýšení ani perzistentní, ani spojené s rezistencí na antiretrovirovou terapii; NEBO
  • Neměl změřené počty buněk Clusteru diferenciace (CD)4 v posledních 12 měsících (tj. alespoň 2 samostatná měření provedená s minimálním odstupem 28 dnů, z nichž jedno musí být provedeno při screeningu); NEBO
  • Měl jakékoliv hodnoty počtu buněk CD4 ≥350 buněk/mm3 v posledních 12 měsících; NEBO
  • Měl 1 nebo více změn v režimu kombinované antiretrovirové terapie nebo dostal režim antiretrovirové terapie, který není v souladu s místně doporučenými směrnicemi během 3 měsíců před screeningem; NEBO
  • Má anamnézu HIV-asociovaného non-Hodgkinova lymfomu do 5 let před screeningem nebo anamnézu HIV-asociovaného invazivního karcinomu děložního hrdla; NEBO
  • Dostal léčbu HIV1 imunoterapeutickou vakcínou do 90 dnů před screeningem.
• Má hodnotu Alaninaminotransferázy (ALT) >2,5× Horní hranice normálu (ULN) a/nebo pro účastníky s dokumentovanými jaterními metastázami/nádorovou infiltrací má hodnotu ALT >5× ULN
• Má hodnotu celkového bilirubinu >1,5× ULN.
• Má cirhózu nebo současné nestabilní jaterní nebo biliární onemocnění podle hodnocení vyšetřovatele definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminemie, jícnových/žaludečních varixů nebo perzistentní žloutenky.

• Má dokumentovanou přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) a/nebo protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) při screeningu, pokud nesplňuje obě následující kritéria:

  • Účastníci s chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) (HBsAg+) nebo pozitivní HBcAb musí dostávat účinnou antivirovou terapii (tj. s nukleos(t)idovými analogy [Tenofovirem nebo Entekavirem]) alespoň 14 dní před C1D1 a jsou ochotni pokračovat alespoň 6 měsíců po ukončení léčby nebo déle podle uvážení ošetřujícího hepatologa.
  • DNA HBV musí být adekvátně potlačena podle institucionálních nebo místních směrnic před zahájením studijní intervence.
• Má pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo do 3 měsíců před C1D1, pokud není HCV RNA negativní, což ukazuje na minulou vyřešenou infekci HCV, včetně účastníků, kteří podstoupili kurativní léčbu.
• Má pozitivní výsledek testu HCV RNA při screeningu nebo do 3 měsíců před C1D1.
• Má QTc >470 milisekund (msec)
• Má anamnézu vrozeného dlouhého QT syndromu nebo anamnézu klinicky významného nebo nekontrolovaného srdečního onemocnění, akutního infarktu myokardu, kongestivního srdečního selhání New York Heart Association třídy III nebo IV [NYHA 1994] nebo klinicky významné arytmie nekontrolované standardní terapií do 12 měsíců před screeningem.
• Účastníci dostávající POUZE Doxorubicin: Má výchozí ejekční frakci levé komory (LVEF) <50 % nebo méně než institucionální dolní hranice normálu.
• Má jakýkoliv aktivní renální stav (např. infekci, potřebu dialýzy nebo jakýkoliv jiný významný renální stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost účastníka).