En undersøgelse af GSK5733584 sammenlignet med kemoterapi hos deltagere med tilbagevendende endometriecancer (BEHOLD-Endometrial01)

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettigede til at blive inkluderet i studiet, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

• Er mindst 18 år gammel og den lovlige samtykkealder i den jurisdiktion, hvor studiet finder sted, på tidspunktet for underskrivelsen af det informerede samtykke (ICF).
• Har histologisk bekræftet tilbagevendende eller vedvarende endometriecarcinom, herunder, men ikke begrænset til, endometroidt, serøst, klarcelle- og endometriecarcinosarkom. Blandede epitelcarcinomer er tilladt.

• Har gennemgået mindst 1 og højst 2 tidligere systemiske behandlingslinjer for EC. Op til 3 tidligere systemiske behandlingslinjer er acceptable, hvis en linje blev administreret i adjuvant/neo-adjuvant setting. Definitionen af tidligere behandlingslinjer er som følger:

  • Adjuvant ± neo-adjuvant terapi tæller som én behandlingslinje.
  • Vedligeholdelsesterapi betragtes som en del af den foregående linje og tæller ikke som en uafhængig linje.
  • Skift til et andet middel inden for samme klasse på grund af toksicitet (uden sygdomsprogression) betragtes som en del af samme behandlingslinje.
  • Uplanlagt tilføjelse eller skift til et nyt lægemiddel i en anden klasse betragtes som en separat behandlingslinje.
  • Hormonterapi tælles IKKE som en separat linje.
• Skal have modtaget tidligere platinbaseret kemoterapi og anti-Programmed cell death 1 (PD-1)/anti-Programmed cell death ligand 1 (PD-L1) terapi, enten separat eller i kombination. Deltagere, der anses for uegnede til en tidligere PD-1/PD-L1-hæmmeterapi (kontraindikationer som immundefekt, autoimmun sygdom, der krævede systemisk behandling) som fastslået af undersøgeren eller behandlende læge, er berettigede.

• Deltagere skal have en platinfri interval på mindre end 12 måneder, hvis de tidligere kun har modtaget platinbaseret terapi i adjuvant setting.

  • Hvis PD-L1/PD-1-hæmmeterapi blev administreret sammen med platinbaseret behandling, er deltageren berettiget uanset om den platinfri interval (PFI) overstiger 12 måneder.
  • Deltagere med metastatisk sygdom, der har gennemgået behandling inklusive gynækologisk kirurgi efterfulgt af en platinbaseret behandling, eller dem, der anses for intolerante over for platinbaseret terapi, er berettigede uanset om PFI overstiger 12 måneder.
• Har leveret en formalinfikseret, paraffin-indlejret (FFPE) tumorvævsprøve, der er tilstrækkelig til den centrale vurdering af B7 homolog 4 protein (B7-H4) ekspression, med resultatet af B7-H4 ekspressionstest tilgængelig før randomiseringsdatoen.
• Har ≥1 mållæsion pr. RECIST 1.1 ved BICR-berettigelsesgennemgang af screeningscanninger.
• Er villig til at anvende adækvat prævention. Præventionsbrug skal være i overensstemmelse med lokale forskrifter om metoder til prævention for dem, der deltager i kliniske studier.

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og 1 af følgende betingelser gælder:

  • Er en deltager uden barnfødningspotentiale (PONCBP) ELLER
  • Er en deltager med barnfødningspotentiale (POCBP) og anvender en præventionsmetode, der er høj effektiv (med en fejlrate på <1% pr. år), med lav brugerafhængighed, 30 dage før Cyklus 1 Dag 1 (C1D1) og under studieinterventionsperioden og i mindst 8 måneder efter den sidste dosis af studieintervention og accepterer ikke at donere æg (ova, oocytter) til formålet med reproduktion i denne periode. Undersøgeren bør evaluere potentialet for præventionsmetodefejl (f.eks. mangel på compliance, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af studieintervention.

• En POCBP skal have en negativ højfølsom graviditetstest (urin eller serum som krævet af lokale forskrifter) inden for 24 timer før den første dosis af studieintervention

  • Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), kræves en serumgraviditetstest. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.
  • Yderligere krav til graviditetstest under og efter studieintervention er beskrevet i protokollen.
  • Undersøgeren er ansvarlig for gennemgang af medicinsk historie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at reducere risikoen for inklusion af en deltager med en tidlig, uopdaget graviditet.
• Er i stand til at give underskrevet informeret samtykke, herunder overholdelse af de krav og begrænsninger, der er angivet i ICF og i protokollen.
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 eller 1.
• Har tilstrækkelig organfunktion.

Eksklusionskriterier:

Deltagere er udelukket fra studiet, hvis et af følgende kriterier gælder:

• Mesenchymale livmor-tumorer (livmor-sarkomer) og neuroendokrin livmorcancer.
• Har en malignitet (bortset fra den undersøgte sygdom), der har progresseret eller krævet aktiv behandling inden for de sidste 36 måneder før randomiseringsdatoen, undtagen basalcelle- eller pladecellecarcinomer i huden eller in-situ-carcinomer [f.eks. bryst, livmoderhals, blære], der er resekeret uden tegn på metastatisk sygdom, eller som ellers anses for helbredt af undersøgeren.
• Har nogen historie med tidligere allogen eller autolog knoglemarvstransplantation eller anden organ transplantation.
• Har kendt følsomhed over for studieinterventionskomponenter eller hjælpestoffer eller anden allergi, som efter undersøgerens eller medicinsk monitors mening kontraindicerer deltagelse i studiet.
• Har ubehandlede hjerne- eller centralnervesystem (CNS) metastaser eller hjerne-/CNS-metastaser, der har progresseret (f.eks. tegn på ny eller forstørret hjememetastase eller nye neurologiske symptomer tilskrevet hjerne-/CNS-metastaser). Deltagere med tidligere behandlede og klinisk stabile hjerne-/CNS-metastaser, og som har afsluttet al kortikosteroidterapi i ≥14 dage før C1D1-datoen, er ikke udelukket fra deltagelse.
• Har nogen evidens for nuværende interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis.
• Har igangværende bivirkning(er) fra tidligere terapi, der ikke er tilbagegået til ≤ Grad 1 eller til baseline-status før tidligere terapi, undtagen alopeci, høretab, vitiligo og endokrinopati håndteret med erstatningsterapi, eller som undersøgeren, i aftale med sponsor, anser for at være stabile eller ikke klinisk relevante for tolerabiliteten af studieintervention i det nuværende kliniske studie.
• Har nogen alvorlig og/eller ustabil medicinsk eller psykisk lidelse eller anden tilstand(e) (herunder laboratorievurderingsabnormaliteter), der kunne forstyrre deltagerens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller compliance med studieprocedurerne.
• Har gennemgået større kirurgi inden for 28 dage før C1D1-datoen eller historie med lokal stråleterapi inden for 21 dage før C1D1.
• Har modtaget behandling med et undersøgelsesmiddel inden for 30 dage før C1D1.
• Har modtaget tidligere terapi med Topo1i (f.eks. irinotecan eller topotecan) eller ADC med et Topo1i-våbenhoved, eller B7-H4-målrettet terapi.
• Har modtaget behandling med cytotoksiske kemoterapilægemidler eller andre antitumormidler (herunder endokrin terapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi, bioterapi og undersøgelseslægemiddel) inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før C1D1; eller skal fortsætte disse lægemidler under studiet.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før C1D1. Bemærk: mRNA- og adenovirusbaserede Coronavirus disease 2019 (COVID-19) vacciner betragtes som ikke-levende.
• Har modtaget behandling med stærk eller moderat hæmmer af Cytochrom P450 (CYP) 3A4 eller CYP2D6, stærk eller moderat inducer af CYP3A, hæmmer af P-glycoprotein (P-gp) eller Breast cancer resistant protein (BCRP), eller inducer af P-gp inden for 14 dage før C1D1-datoen eller forventer deres brug under studiedeltagelse og op til 30 dage efter sidste dosis af studieintervention.
• Har brugt lægemidler kendt for at forlænge QT-intervallet eller potentielt forårsage torsades de pointes; eller skal fortsætte disse lægemidler under studiet
• Har modtaget transfusion af blodprodukter (herunder blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (herunder Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) eller rekombinant erythropoietin) inden for 14 dage før C1D1.

• Har en kendt Human immundefekt virus (HIV) infektion OG opfylder mindst 1 af følgende kriterier:

  • Har dokumenteret evidens for plasma HIV-1 Ribonukleinsyre (RNA) ≥50 c/mL inden for 3 måneder før eller ved screening. I de 3 til 12 måneder før screening kræves konsekvente plasma HIV1 RNA-niveauer <50 c/mL for optagelse; hvis flere forekomster af plasma HIV-1 RNA-værdier ≥50 c/mL forekom i de 3 til 12 måneder før screening, er deltageren ikke berettiget til optagelse, medmindre efter undersøgerens vurdering var stigningerne hverken vedvarende eller associeret med antiretroviral resistens; ELLER
  • Har ikke haft Cluster of differentiation (CD)4-celletal målt i de sidste 12 måneder (dvs. mindst 2 separate målinger taget med mindst 28 dages mellemrum, hvoraf 1 skal være udført ved screening); ELLER
  • Har haft nogen CD4-celletal værdier ≤350 celler/mm3 i de sidste 12 måneder; ELLER
  • Har haft 1 eller flere ændringer i deres kombinations antiretroviral terapiregime eller har modtaget et antiretroviral terapiregime, der er inkonsistent med lokalt anbefalede retningslinjer i de 3 måneder før screening; ELLER
  • Har en historie med HIV-associeret non-Hodgkin lymfom inden for 5 år før screening eller en historie med HIV-associeret invasiv livmoderhalscancer; ELLER
  • Har modtaget behandling med en HIV1 immunterapeutisk vaccine inden for 90 dage før screening.
• Har en Alaninaminotransferase (ALT) værdi >2,5× Øvre normalgrænse (ULN) og/eller for deltagere med dokumenterede levermetastaser/tumorinfiltration har en ALT værdi >5× ULN
• Har en total bilirubin værdi >1,5× ULN.
• Har cirrose eller nuværende ustabil leversygdom eller galdevejssygdom efter undersøgerens vurdering defineret ved tilstedeværelse af ascites, encephalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, øsofagale/gastriske varicer eller vedvarende gulsot.

• Har dokumenteret tilstedeværelse af Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller Hepatitis B kernestof (HBcAb) ved screening, medmindre de opfylder begge følgende kriterier:

  • Deltagere med kronisk Hepatitis B virus (HBV) infektion (HBsAg+) eller positiv HBcAb skal modtage effektiv antiviral terapi (dvs. med nukleos(t)id analoger [Tenofovir eller Entecavir]) i mindst 14 dage før C1D1 og er villige til at fortsætte i mindst 6 måneder efter behandlingsophør eller længere efter behandlende hepatologs skøn.
  • HBV Deoxyribonukleinsyre (DNA) skal være tilstrækkeligt undertrykt i henhold til institutionelle eller lokale retningslinjer før start af studieintervention.
• Har et positivt Hepatitis C virus (HCV) antistof testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før C1D1, medmindre HCV RNA er negativ, hvilket indikerer tidligere opløst HCV-infektion, herunder deltagere, der har gennemgået helbredende behandling.
• Har et positivt HCV RNA testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før C1D1.
• Har QTc >470 millisekunder (ms)
• Har en historie med medfødt langt QT-syndrom eller en historie inden for 12 måneder før screening af klinisk signifikant eller ukontrolleret hjertesygdom, akut myokardieinfarkt, New York Heart Association Klasse III eller IV kongestivt hjertesvigt [NYHA 1994], eller klinisk signifikant arytmi ikke kontrolleret af standard behandling.
• Deltagere, der kun modtager Doxorubicin: Har baseline Left ventricular ejection fraction (LVEF) <50% eller mindre end institutionel nedre normalgrænse.
• Har nogen aktiv nyretilstand (f.eks. infektion, behov for dialyse eller anden signifikant nyretilstand, der kunne påvirke deltagerens sikkerhed).