Klinická relevance modifikace signalizace RANKL během folikulogeneze

Ženská neplodnost představuje významnou společenskou výzvu, která se v budoucnosti zhorší kvůli odkládanému rodičovství. Náš translativní výzkum naznačuje, že ligand aktivátoru receptoru NF-κB (RANKL) je novým terapeutickým cílem během asistovaných reprodukčních technik a že inhibice této dráhy může snížit dopad stárnutí na vaječník. RANKL je regulátor zdraví kostí a protilátka (denosumab) blokující aktivitu RANKL se klinicky používá k léčbě osteoporózy. Dříve jsme ukázali, že inhibice RANKL zvyšuje produkci spermií u hlodavců, v modelech lidských tkání a u subpopulace neplodných mužů. Nyní ukazujeme, že všechny faktory signálního systému RANKL jsou exprimovány ve vaječnících lidí a myší. Granulosové buněčně specifické potlačení Rankl snižuje počet primordiálních folikulů, což naznačuje, že RANKL hraje důležitou roli během raných stádií folikulogeneze. Navíc naše data od žen podstupujících oplodnění in vitro ukazují, že koncentrace RANKL a OPG ve folikulární tekutině souvisí s věkem a počtem zralých folikulů, a inhibice RANKL podpořila zrání lidských oocytů in vitro, což naznačuje účinek také pozdě ve folikulogenezi. Navrhovaný projekt si tedy klade za cíl: 1) Objasnit roli RANKL ve vaječnících myší a lidí 2) Určit reprodukční účinek systémové nebo lokální modulace aktivity RANKL u myší a opic 3) Zjistit, zda manipulace s RANKL může optimalizovat in vitro zrání a záchranu nezralých lidských oocytů a 4) Určit, zda koncentrace solubilního RANKL a OPG ve folikulární tekutině mohou sloužit jako markery ovariální patofyziologie. Celkovým cílem tohoto projektu je odhalit, jak RANKL reguluje folikulární rezervu a zrání oocytů během závěrečných stádií vývoje folikulu. Tím určit, zda tato dráha může být cílem pro optimalizaci léčby IVF a budoucí léčebnou možností pro ženskou neplodnost.