Клиническая значимость модификации передачи сигналов RANKL в процессе фолликулогенеза

Женское бесплодие представляет собой серьёзную социальную проблему, которая в будущем усугубится из-за отложенного родительства. Наши трансляционные исследования показывают, что лиганд активатора рецептора NF-κB (RANKL) является новой мишенью для лечения во время вспомогательных репродуктивных технологий, и что ингибирование этого пути может снизить влияние старения на яичники. RANKL является регулятором здоровья костей, а антитело (деносумаб), блокирующее активность RANKL, клинически используется для лечения остеопороза. Ранее мы показали, что ингибирование RANKL увеличивает выработку спермы у грызунов, в моделях человеческих тканей и в субпопуляции бесплодных мужчин. Теперь мы показываем, что все факторы системы передачи сигналов RANKL экспрессируются в яичниках человека и мыши. Нокдаун Rankl в гранулёзных клетках снижает количество примордиальных фолликулов, что позволяет предположить, что RANKL играет важную роль на ранних стадиях фолликулогенеза. Кроме того, наши данные от женщин, проходящих экстракорпоральное оплодотворение, показывают, что концентрации RANKL и OPG в фолликулярной жидкости связаны с возрастом и количеством созревших фолликулов, а ингибирование RANKL способствовало созреванию человеческих ооцитов in vitro, что предполагает эффект также на поздних стадиях фолликулогенеза. Таким образом, предлагаемый проект направлен на: 1) Выяснение роли RANKL в яичниках мышей и человека 2) Определение репродуктивного эффекта модуляции активности RANKL системно или локально у мышей и обезьян 3) Исследование, может ли манипуляция RANKL оптимизировать созревание in vitro и спасение незрелых человеческих ооцитов и 4) Определение, могут ли концентрации растворимого RANKL и OPG в фолликулярной жидкости служить маркерами патофизиологии яичников. Общая цель этого проекта — выяснить, как RANKL регулирует резерв фолликулов и созревание ооцитов на заключительных стадиях развития фолликула. Тем самым, определить, может ли этот путь быть мишенью для оптимизации лечения ЭКО и будущим вариантом лечения женского бесплодия.