Rilevanza Clinica della Modulazione della Segnalazione RANKL Durante la Follicologenesi

L'infertilità femminile rappresenta una sfida sociale significativa che sarà aggravata in futuro a causa del ritardo della genitorialità. La nostra ricerca traslazionale suggerisce che il ligando dell'attivatore del recettore di NF-κB (RANKL) è un nuovo bersaglio terapeutico, durante le tecniche di riproduzione assistita, e che l'inibizione di questa via potrebbe ridurre l'impatto dell'invecchiamento sull'ovaio. RANKL è un regolatore della salute ossea, e un anticorpo (denosumab) che blocca l'attività di RANKL è utilizzato clinicamente per trattare l'osteoporosi. In precedenza, abbiamo dimostrato che l'inibizione di RANKL aumenta la produzione di spermatozoi nei roditori, nei modelli di tessuto umano e in una sottopopolazione di uomini infertili. Ora, dimostriamo che tutti i fattori del sistema di segnalazione RANKL sono espressi nelle ovaie umane e di topo. L'abbattimento specifico di Rankl nelle cellule della granulosa riduce il numero di follicoli primordiali, il che suggerisce che RANKL abbia un ruolo importante durante le prime fasi della follicologenesi. Inoltre, i nostri dati provenienti da donne sottoposte a fecondazione in vitro mostrano che le concentrazioni di RANKL e OPG nel fluido follicolare sono associate all'età e al numero di follicoli maturati, e l'inibizione di RANKL ha promosso la maturazione degli ovociti umani in vitro, il che suggerisce un effetto anche in fase avanzata della follicologenesi. Pertanto, il progetto proposto mira a: 1) Chiarire il ruolo di RANKL nelle ovaie di topi e umani 2) Determinare l'effetto riproduttivo della modulazione dell'attività di RANKL sistemica o locale in topi e scimmie 3) Investigare se la manipolazione di RANKL possa ottimizzare la maturazione in vitro e il salvataggio di ovociti umani immaturi e 4) Determinare se le concentrazioni di RANKL solubile e OPG nel fluido follicolare possano servire come marcatori della fisiopatologia ovarica. L'obiettivo generale di questo progetto è scoprire come RANKL regola la riserva follicolare e la maturazione dell'ovocita durante le fasi finali dello sviluppo del follicolo. Determinando così se questa via possa essere un bersaglio per l'ottimizzazione del trattamento IVF e un'opzione terapeutica futura per l'infertilità femminile.