Znaczenie kliniczne modyfikacji sygnalizacji RANKL podczas folikulogenezy

Niepłodność żeńska stanowi istotne wyzwanie społeczne, które w przyszłości będzie się pogłębiać ze względu na opóźnione rodzicielstwo. Nasze badania translacyjne sugerują, że ligand aktywatora receptora NF-κB (RANKL) jest nowym celem terapeutycznym w trakcie technik wspomaganego rozrodu oraz że inhibicja tej szlaku może zmniejszyć wpływ starzenia się na jajnik. RANKL jest regulatorem zdrowia kości, a przeciwciało (denosumab) blokujące aktywność RANKL jest stosowane klinicznie w leczeniu osteoporozy. Wcześniej wykazaliśmy, że inhibicja RANKL zwiększa produkcję plemników u gryzoni, w modelach tkankowych człowieka oraz w subpopulacji niepłodnych mężczyzn. Teraz pokazujemy, że wszystkie czynniki systemu sygnalizacji RANKL są eksprymowane w jajnikach człowieka i myszy. Specyficzne dla komórek ziarnistych wyciszenie Rankl zmniejsza liczbę pęcherzyków pierwotnych, co sugeruje, że RANKL odgrywa ważną rolę podczas wczesnych etapów folikulogenezy. Dodatkowo, nasze dane od kobiet poddawanych zapłodnieniu in vitro pokazują, że stężenia RANKL i OPG w płynie pęcherzykowym są związane z wiekiem i liczbą dojrzałych pęcherzyków, a inhibicja RANKL promowała dojrzewanie ludzkich oocytów in vitro, co sugeruje efekt również późno w folikulogenezie. Zatem proponowany projekt ma na celu: 1) Wyjaśnienie roli RANKL w jajnikach myszy i ludzi 2) Określenie efektu reprodukcyjnego modulacji aktywności RANKL systemowo lub lokalnie u myszy i małp 3) Zbadanie, czy manipulacja RANKL może zoptymalizować dojrzewanie in vitro i ratowanie niedojrzałych ludzkich oocytów oraz 4) Określenie, czy stężenia rozpuszczalnego RANKL i OPG w płynie pęcherzykowym mogą służyć jako markery patofizjologii jajnika. Ogólnym celem tego projektu jest odkrycie, jak RANKL reguluje rezerwę pęcherzykową i dojrzewanie oocytów podczas końcowych etapów rozwoju pęcherzyka. W ten sposób określenie, czy ta ścieżka może być celem optymalizacji leczenia IVF oraz przyszłą opcją terapeutyczną dla niepłodności żeńskiej.