Srovnání kompliance mezi Clonidine Patch a Methyldopa pro léčbu chronické hypertenze v těhotenství

Účel studia:

Účelem tohoto otevřeného randomizovaného klinického hodnocení je porovnat klonidinovou náplast (Catapres-TTS®) a perorálně podávanou methyldopu (Aldomet®) po dobu 4 týdnů z hlediska kompliance u těhotných žen mezi 14. a 28. týdnem gestace. Kromě toho bude tato studie hodnotit kontrolu krevního tlaku (BP), snášenlivost pacientem a vývoj vedlejších účinků každého léku. Pacienti budou střídavě randomizováni k podávání methyldopy (standardní péče) nebo klonidinové náplasti.

Hypotéza:

Klonidin je účinné antihypertenzivum s podobným mechanismem účinku jako methyldopa. Transdermální klonidin může poskytnout lepší profil kompliance, adekvátní kontrolu TK, a proto může být použit jako alternativa k methyldopě k léčbě CHTN v těhotenství.

Primárním výsledkem studie je compliance pacienta. Compliance bude měřena prostřednictvím deníku pacienta, rychlosti dodržování schůzek a počtu pilulek/náplastí při každé návštěvě. Celková shoda bude vypočítána během 4týdenního období studie sečtením bodů shody pro každou návštěvu, jak je uvedeno v datovém listu.

Sekundární výsledky jsou:

1. Změna průměrného arteriálního TK v týdnech 1, 2, 3, 4 ve srovnání s výchozím TK při úvodní návštěvě (Bude použito u pacientů, kteří nově začali s léky nebo u pacientů s nekontrolovaným TK na začátku).
2. Nežádoucí účinky každého léku hlášené pacienty.

Pozadí a význam

Chronická hypertenze (CHTN) postihuje 1–5 % těhotenství. Je definován jako TK 140/90 nebo vyšší před 20. týdnem gestace nebo po 12 týdnech po porodu. CHTN je spojena se zvýšeným rizikem preeklampsie, předčasného porodu, omezení intrauterinního růstu, intrauterinního zániku plodu, abrupce placenty a porodu císařským řezem. Mírná hypertenze je definována jako TK < 150/100 mm Hg a těžká hypertenze jako TK > 160/110 mm Hg. Existuje přímá korelace nepříznivých perinatálních výsledků s trváním a závažností CHTN v těhotenství. Léčba mírné CHTN v těhotenství nezlepšuje perinatální výsledky, a proto je antihypertenzní léčba vyhrazena pouze pro středně těžkou až těžkou hypertenzi.

Methyldopa se používá jako léčba první volby u CHTN v těhotenství. Je to centrální alfa-adrenergní agonista, který snižuje periferní odtok sympatiku a tím vede ke snížení periferního odporu a TK. Neovlivňuje uteroplacentární průtok krve a fetální hemodynamiku. Methyldopa je slabé antihypertenzní činidlo a často je potřeba zvýšit dávku, frekvenci a/nebo přidat další léky k optimalizaci kontroly TK s postupujícím gestačním věkem. Mezi vedlejší účinky methyldopy patří sedace, ortostatická hypotenze, edém, přírůstek hmotnosti, bradykardie a sucho v ústech. Vzácně může být pozorováno zhoršení anginy pectoris, městnavé srdeční selhání, pankreatitida, kolitida, hyperprolaktinémie, útlum kostní dřeně, hemolytická anémie, falešně pozitivní antinukleární protilátky a revmatoidní faktor.

Použití různých tříd antihypertenziv v těhotenství je omezeno kvůli potenciálním teratogenním účinkům. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu jsou v těhotenství kontraindikovány. Užívání beta-blokátorů a diuretik je kontroverzní a údaje o blokátorech kalciových kanálů v těhotenství jsou omezené.

Klonidin je účinná antihypertenzní léčba a je dostupný v perorálních, parenterálních a transdermálních dávkových formách. Ačkoli se perorální a parenterální formy běžně používají ke krátkodobému použití u hypertenzních urgentních stavů, údaje o jeho použití v těhotenství chybí. Působí tak, že stimuluje α2-adrenergní receptory v centrálním nervovém systému (CNS), což tlumí odtok periferního sympatického nervového systému, a tím snižuje TK. Klonidin není spojen s teratogenními účinky na plod. Reprodukční studie provedené na králících v dávkách až 3násobku maximální doporučené denní dávky klonidin hydrochloridu pro člověka (MRDHD) neodhalily žádné známky teratogenního nebo embryotoxického potenciálu. Farmakokinetika klonidinu v těhotenství byla studována. Koncentrace klonidinu přes placentu a plod je 0,89 mateřské hladiny. Nebyly hlášeny žádné neonatální nežádoucí účinky. Klonidin je metabolizován v játrech a je vylučován v nezměněné podobě močí.

Terapeutické hladiny perorálně podávaných léků jsou ovlivněny dobou průchodu tenkým střevem a přítomností potravy a tekutin v gastrointestinálním traktu. Transdermální podávání léků průchodem metabolismu prvního průchodu játry, vyžaduje menší dávku k dosažení terapeutických účinků a podporuje komplianci pacienta. Kromě toho je léčivo absorbováno kůží konstantní rychlostí, což eliminuje vrcholy a minima spojené s perorálním podáváním. To může vést ke stabilnější kontrole TK při transdermálním podávání klonidinu. To může být přínosem v těhotenství, protože doba průchodu gastrointestinálním traktem se výrazně prodlužuje v důsledku účinků progesteronu a nauzea zvracení v prvním trimestru může omezit užívání perorálně podávaných léků. Kromě toho by se dalo očekávat, že lepší kompliance pacientů bude zamezení opakovaného podávání methyldopy, jako je schéma čtyřikrát denně.

Transdermální klonidin (Catapres-TTS®) je přípravek hydrochloridu klonidinu, který se může uvolňovat a absorbovat transdermálně po dobu 7 dnů. Jeho profil vedlejších účinků je podobný jako u methyldopy včetně únavy, letargie, ospalosti, zácpy a sucha v ústech. Ortostatická hypotenze se vyskytuje u 3 % pacientů při perorálním podání a nebyla hlášena u transdermální formy. U klonidinových náplastí se mohou objevit kožní reakce včetně zarudnutí, svědění a ztmavnutí kůže. Vzácně se může objevit angioedém, atrioventrikulární blok, bolest na hrudi, městnavé srdeční selhání, hepatitida, trombocytopenie nebo retence moči.

Studie hypertenze u netěhotných jedinců ze Spojeného království ukázala, že pouze 40 % pacientů, u kterých byla zahájena léčba novým antihypertenzivem, vyhovělo o šest měsíců později. Nejsou k dispozici žádné údaje o compliance s antihypertenzní medikací v těhotenství, i když naše neoficiální zkušenost je lepší compliance s medikací v těhotenství ve srovnání se stavem bez těhotenství.

Naše studie určí rozdíly v komplianci mezi těmito dvěma antihypertenzivy a poskytne další srovnání pacientovy snášenlivosti a adekvátnosti kontroly TK. To může být zvláště důležité u těhotných žen, které nejsou schopny tolerovat orální krmiva, např. u hyperemesis gravidarum nebo v bezprostředním pooperačním období. Kromě toho poskytne informace o alternativní možnosti kontroly TK, která nebyla popsána v porodnické literatuře.

1. Pracovní skupina Národního vzdělávacího programu pro vysoký krevní tlak. Zpráva o vysokém krevním tlaku v těhotenství. Am J Obstet Gynecol 1990;163:1691-1712.
2. Zpráva pracovní skupiny Národního vzdělávacího programu o vysokém krevním tlaku pro vysoký krevní tlak v těhotenství. Am J Obstet Gynecol 2000;183:S1-S22.
3. Chronická hypertenze v těhotenství. Cvičný bulletin ACOG č. 29. Americká vysoká škola porodníků a gynekologů. Obstet Gynecol 2001;98:177-185.
4. Montan S, Anandakumar C, Arulkumaran S, Ingemarsson I, Ratnam SS. Účinky methyldopy na uteroplacentární a fetální hemodynamiku u hypertenze indukované těhotenstvím. Am J Obstet Gynecol 1993;168:152-6.
5. Horrath JS, Phippard A, Korda A, Hendersen-Sart DJ, Child A, Tiller DJ. Klonidin hydrochlorid – bezpečné a účinné antihypertenzivum v těhotenství. Obstet Gynecol 1985;66:634-8.
6. Turnbull AC, Ahmad S. Catapress v léčbě hypertenze v těhotenství, předběžná studie. Při hypertenzi. Symposium of the Royal College of Surgeons, Londýn 1970:237-45
7. Hartikainen-Sorri AL, Heikkinen JE, Koivisto M. Farmakokinetika klonidinu během těhotenství a ošetřování. Obstet Gynecol 1987;69:598-600.
8. Ala-Kokko TI, Pienimaki P, Lampela E, Hollmen AI, Pelkonen O, Vahakangas K. Přenos klonidinu a dexmedetrmidinu přes izolovanou perfundovanou lidskou placentu. Acta Anesthesiol Scand 1997;41(2):313-19.
9. Jones JK, Gorkin L, Lian JF, Staffa JA, Fletcher AP. Ukončení léčby a změny v léčbě po zahájení nových kurzů Antihypertenzních léků: Studie populace Spojeného království. BMJ 1995;311:293-5