En sammenligning af compliance mellem Clonidin-plaster og Methyldopa til behandling af kronisk hypertension under graviditet

Formålet med undersøgelsen:

Formålet med dette åbne randomiserede kliniske forsøg er at sammenligne clonidinplaster (Catapres-TTS®) og oralt administreret methyldopa (Aldomet®) over en 4-ugers periode for compliance hos gravide kvinder mellem 14 og 28 ugers graviditet. Derudover vil denne undersøgelse evaluere blodtrykskontrol (BP), patienttolerabilitet og udvikling af bivirkninger til hver medicin. Patienter vil skiftevis blive randomiseret til at modtage methyldopa (standardbehandling) eller clonidinplaster.

Hypotese:

Clonidin er et effektivt antihypertensivt middel med samme virkningsmekanisme som methyldopa. Transdermal clonidin kan give en bedre compliance-profil, tilstrækkelig BP-kontrol og kan derfor bruges som et alternativ til methyldopa til behandling af CHTN under graviditet.

Det primære resultat af undersøgelsen er patientcompliance. Overholdelse vil blive målt via patientdagbog, hurtighed af at overholde aftaler og antal pille/plaster ved hvert besøg. Samlet overensstemmelse vil blive beregnet over en 4 ugers undersøgelsesperiode ved at tilføje overensstemmelsespoint for hvert besøg som beskrevet i databladet.

Sekundære resultater er:

1. Ændring i gennemsnitlig arteriel BP i uge 1,2,3,4 sammenlignet med baseline BP ved det indledende besøg (det vil blive brugt til patienter, der er nystartet med medicin eller hos patienter med ukontrolleret BP ved baseline).
2. Bivirkninger til hver medicin som rapporteret af patienterne.

Baggrund og betydning

Kronisk hypertension (CHTN) påvirker 1-5% af graviditeterne. Det er defineret som BP på 140/90 eller højere før den 20. svangerskabsuge eller efter 12 uger efter fødslen. CHTN er forbundet med en øget risiko for præeklampsi, præterm fødsel, intrauterin vækstbegrænsning, intrauterin fosterdød, placentaabruption og kejsersnit. Mild hypertension er defineret som BP < 150/100 mm Hg og svær hypertension som BP > 160/110 mm Hg. Der er en direkte sammenhæng mellem uønskede perinatale udfald med varighed og sværhedsgrad af CHTN under graviditet. Behandling af mild CHTN under graviditet forbedrer ikke de perinatale resultater, og derfor er antihypertensiv behandling kun forbeholdt moderat til svær hypertension.

Methyldopa anvendes som førstelinjebehandling for CHTN under graviditet. Det er en central alfa-adrenerg agonist, der nedsætter perifer sympatisk udstrømning og dermed resulterer i et fald i perifer modstand og BP. Det påvirker ikke uteroplacental blodgennemstrømning og føtal hæmodynamik. Methyldopa er et svagt antihypertensivt middel, og der er ofte behov for stigning i dosis, hyppighed og/eller tilføjelse af anden medicin for at optimere blodtrykskontrollen med stigende gestationsalder. Bivirkninger af methyldopa omfatter sedation, ortostatisk hypotension, ødem, vægtøgning, bradykardi og mundtørhed. Sjældent kan forværring af angina, kongestiv hjertesvigt, pancreatitis, colitis, hyperprolactinæmi, knoglemarvsdepression, hæmolytisk anæmi, falsk positive anti-nukleære antistoffer og reumatoid faktor ses.

Brugen af ​​forskellige klasser af antihypertensiv medicin under graviditet er begrænset på grund af potentielle teratogene virkninger. Angiotensin-konverterende enzymhæmmere er kontraindiceret under graviditet. Brugen af ​​betablokkere og diuretika er kontroversiel, og der er begrænsede data om calciumkanalblokkere under graviditet.

Clonidin er en effektiv antihypertensiv behandling og er tilgængelig i orale, parenterale og transdermale doseringsformer. Selvom orale og parenterale former almindeligvis anvendes til kortvarig brug i hypertensive tilfælde, mangler der data vedrørende dets brug under graviditet. Det virker ved at stimulere α2-adrenerge receptorer i centralnervesystemet (CNS), som sænker det perifere sympatiske nervesystems udstrømning og dermed sænker blodtrykket. Clonidin er ikke forbundet med teratogene virkninger hos fosteret. Reproduktionsundersøgelser udført på kaniner i doser op til 3 gange den maksimalt anbefalede daglige humane dosis (MRDHD) af clonidinhydrochlorid har ikke afsløret tegn på teratogent eller embryotoksisk potentiale. Clonidins farmakokinetik under graviditet er blevet undersøgt. Clonidin krydsede placenta og føtal koncentration er 0,89 af moderens niveau. Der er ikke rapporteret om neonatale bivirkninger. Clonidin metaboliseres af leveren og udskilles uændret i urinen.

Terapeutiske niveauer af oralt administrerede lægemidler påvirkes af transittiden gennem tyndtarmen og tilstedeværelsen af ​​mad og væske i mave-tarmkanalen. Transdermal administration af lægemidler passerer first-pass metabolismen gennem leveren, kræver mindre dosis for at opnå terapeutiske virkninger og fremmer patientens compliance. Derudover absorberes lægemidlet gennem huden med en konstant hastighed, hvilket eliminerer top og lavpunkter forbundet med oral administration. Dette kan resultere i mere stabil BP-kontrol med transdermal clonidinadministration. Dette kan være til gavn under graviditet, da den gastrointestinale transittid er væsentligt forlænget på grund af progesteroneffekter, og kvalme opkastning i første trimester kan begrænse brugen af ​​oralt administrerede lægemidler. Derudover ville man forvente, at forbedret patientcompliance ved at undgå gentagen dosering såsom fire gange dagligt skema for methyldopa.

Transdermal clonidin (Catapres-TTS®) er et præparat af clonidinhydrochlorid, der kan frigives og absorberes transdermalt over en 7-dages periode. Dets bivirkningsprofil ligner methyldopa, herunder træthed, sløvhed, døsighed, forstoppelse og mundtørhed. Ortostatisk hypotension forekommer hos 3 % af patienterne med oral administration og er ikke blevet rapporteret med den transdermale form. Hudreaktioner inklusive rødme, kløe og mørkfarvning af huden kan forekomme med clonidinplastre. I sjældne tilfælde kan der forekomme angioødem, atrioventrikulær blokering, brystsmerter, kongestiv hjertesvigt, hepatitis, trombocytopeni eller urinretention.

En undersøgelse af hypertension hos ikke-gravide personer fra Det Forenede Kongerige viste, at kun 40 % af de patienter, der blev startet på et nyt antihypertensivt lægemiddel, var overensstemmende seks måneder senere. Der er ingen tilgængelige data om compliance med antihypertensiv medicin under graviditet, selvom vores anekdotiske erfaring er forbedret compliance med medicin under graviditet sammenlignet med en ikke-gravid tilstand.

Vores undersøgelse vil bestemme forskelle i compliance mellem de to antihypertensive lægemidler og vil give yderligere sammenligninger af patienttolerabilitet og tilstrækkeligheden af ​​BP-kontrol. Dette kan være af særlig værdi hos gravide kvinder, som ikke er i stand til at tolerere oralt foder, f.eks. dem med hyperemesis gravidarum eller i umiddelbar postoperativ periode. Derudover vil den give information om en alternativ mulighed for BP-kontrol, som ikke er beskrevet i obstetrisk litteratur.

1. National High Blood Pressure Education Program Working Group. Rapport om forhøjet blodtryk under graviditet. Am J Obstet Gynecol 1990;163:1691-1712.
2. Rapport fra National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000;183:S1-S22.
3. Kronisk hypertension under graviditet. ACOG Practice Bulletin nr. 29. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2001;98:177-185.
4. Montan S, Anandakumar C, Arulkumaran S, Ingemarsson I, Ratnam SS. Virkninger af Methyldopa på uteroplacental og føtal hæmodynamik i graviditetsinduceret hypertension. Am J Obstet Gynecol 1993;168:152-6.
5. Horrath JS, Phippard A, Korda A, Hendersen-Sart DJ, Child A, Tiller DJ. Clonidinhydrochlorid - et sikkert og effektivt antihypertensivt middel under graviditet. Obstet Gynecol 1985;66:634-8.
6. Turnbull AC, Ahmad S. Catapress in the Treatment of Hypertension in Pregnancy, A Preliminary Study. Ved hypertension. Symposium for Royal College of Surgeons, London 1970:237-45
7. Hartikainen-Sorri AL, Heikkinen JE, Koivisto M. Clonidins farmakokinetik under graviditet og pleje. Obstet Gynecol 1987;69:598-600.
8. Ala-Kokko TI, Pienimaki P, Lampela E, Hollmen AI, Pelkonen O, Vahakangas K. Overførsel af clonidin og dexmedetrmidin på tværs af den isolerede perfuserede humane placenta. Acta Anesthesiol Scand 1997;41(2):313-19.
9. Jones JK, Gorkin L, Lian JF, Staffa JA, Fletcher AP. Seponering af og ændringer i behandling efter start af nye kurser med antihypertensive lægemidler: En undersøgelse af en befolkning i Storbritannien. BMJ 1995;311:293-5