A klonidin tapasz és a metildopa megfelelőségének összehasonlítása a krónikus magas vérnyomás kezelésére terhesség alatt

A tanulmány célja:

Ennek a nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatnak a célja a klonidin tapasz (Catapres-TTS®) és az orálisan alkalmazott metildopa (Aldomet®) összehasonlítása 4 hetes perióduson keresztül a terhesség 14. és 28. hete közötti terhes nőknél. Ezenkívül ez a tanulmány értékeli a vérnyomás (BP) szabályozását, a betegek tolerálhatóságát és az egyes gyógyszerek mellékhatásainak kialakulását. A betegeket felváltva véletlenszerűen metildopát (standard ellátás) vagy klonidin tapaszt kapnak.

Hipotézis:

A klonidin egy hatékony vérnyomáscsökkentő szer, amely hasonló hatásmechanizmussal, mint a metildopa. A transzdermális klonidin jobb együttműködési profilt, megfelelő vérnyomás-szabályozást biztosíthat, ezért a metildopa alternatívájaként használható a CHTN terhesség alatti kezelésére.

A vizsgálat elsődleges eredménye a betegek együttműködése. A megfelelést a betegnaplóval, az időpontok betartásának gyorsaságával és a tabletták/tapaszok számával mérik minden egyes látogatás alkalmával. Az általános megfelelést egy 4 hetes vizsgálati időszak alatt számítják ki úgy, hogy minden egyes látogatáshoz megfelelőségi pontokat adnak hozzá az adatlapon leírtak szerint.

A másodlagos eredmények a következők:

1. Az átlagos artériás vérnyomás változása az 1., 2., 3., 4. héten a kiindulási vérnyomáshoz képest az első vizit alkalmával (az újonnan gyógyszeres kezelést megkezdő betegeknél vagy azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor nem kontrollált BP).
2. Az egyes gyógyszerek mellékhatásai a betegek által jelentett módon.

Háttér és jelentősége

A krónikus magas vérnyomás (CHTN) a terhességek 1-5%-át érinti. A definíció szerint a BP 140/90 vagy magasabb a terhesség 20. hete előtt vagy a szülés utáni 12 hét után. A CHTN a preeclampsia, a koraszülés, az intrauterin növekedési korlátozás, a méhen belüli magzat pusztulásának, a placenta leválásnak és a császármetszésnek fokozott kockázatával jár. Enyhe magas vérnyomásról 150/100 Hgmm alatti vérnyomást, súlyos magas vérnyomásról 160/110 Hgmm-nél nagyobb vérnyomást értünk. A nemkívánatos perinatális kimenetelek közvetlen összefüggésben állnak a CHTN terhesség alatti időtartamával és súlyosságával. Az enyhe CHTN terhesség alatti kezelése nem javítja a perinatális kimeneteleket, ezért a vérnyomáscsökkentő terápia csak közepesen súlyos vagy súlyos magas vérnyomás esetén alkalmazható.

A metildopát a CHTN első vonalbeli terápiájaként alkalmazzák terhesség alatt. Ez egy központi alfa-adrenerg agonista, amely csökkenti a perifériás szimpatikus kiáramlást, és ezáltal a perifériás ellenállás és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Nem befolyásolja az uteroplacentális véráramlást és a magzat hemodinamikáját. A metildopa gyenge vérnyomáscsökkentő szer, és gyakran szükség van az adag növelésére, gyakoriságának növelésére és/vagy más gyógyszer hozzáadására, hogy optimalizálják a vérnyomás szabályozását a terhességi kor előrehaladtával. A metildopa mellékhatásai közé tartozik a szedáció, ortosztatikus hipotenzió, ödéma, súlygyarapodás, bradycardia és szájszárazság. Ritkán angina súlyosbodása, pangásos szívelégtelenség, hasnyálmirigy-gyulladás, vastagbélgyulladás, hiperprolaktinémia, csontvelő-depresszió, hemolitikus anémia, fals pozitív antinukleáris antitestek és rheumatoid faktor észlelhető.

A különböző típusú vérnyomáscsökkentő gyógyszerek terhesség alatti alkalmazása korlátozott a lehetséges teratogén hatások miatt. Az angiotenzin konvertáló enzim gátlók terhesség alatt ellenjavallt. A béta-blokkolók és a diuretikumok alkalmazása ellentmondásos, és a terhesség alatti kalciumcsatorna-blokkolókról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

A klonidin hatékony vérnyomáscsökkentő kezelés, és orális, parenterális és transzdermális adagolási formákban kapható. Bár az orális és parenterális formákat gyakran használják rövid távú használatra magas vérnyomású sürgősségi esetekben, terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan hiányoznak az adatok. A központi idegrendszer (CNS) α2-adrenerg receptorainak stimulálásával fejti ki hatását, ami gátolja a perifériás szimpatikus idegrendszer kiáramlását, és ezáltal csökkenti a vérnyomást. A klonidin nem jár teratogén hatással a magzatra. A nyulakon a klonidin-hidroklorid maximális ajánlott napi humán dózisának (MRDHD) legfeljebb háromszoros dózisával végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak ki teratogén vagy embriotoxikus hatást. A klonidin farmakokinetikáját terhesség alatt tanulmányozták. A klonidin átjutott a placentán, és a magzati koncentráció 0,89 az anyai szinthez képest. Újszülöttkori mellékhatásokról nem számoltak be. A klonidin a májban metabolizálódik, és változatlan formában ürül a vizelettel.

Az orálisan beadott gyógyszerek terápiás szintjét befolyásolja a vékonybeleken való áthaladási idő, valamint a táplálék és folyadék jelenléte a gyomor-bél traktusban. A gyógyszerek transzdermális adagolása a májon keresztül vezeti át a first-pass metabolizmust, kisebb adagot igényel a terápiás hatás eléréséhez, és elősegíti a betegek együttműködését. Ezenkívül a gyógyszer a bőrön keresztül állandó sebességgel szívódik fel, megszüntetve az orális adagoláshoz kapcsolódó csúcsokat és mélypontokat. Ez stabilabb BP-szabályozást eredményezhet transzdermális klonidin adagolásával. Ez előnyös lehet a terhesség alatt, mivel a gasztrointesztinális áthaladási idő jelentősen megnyúlik a progeszteron hatások miatt, és az első trimeszterben fellépő hányinger és hányás korlátozhatja az orálisan alkalmazott gyógyszerek alkalmazását. Ezen túlmenően a betegek javuló együttműködése várható, ha elkerülik az ismételt adagolást, például a metildopa napi négyszeri adagolását.

A transzdermális klonidin (Catapres-TTS®) egy klonidin-hidroklorid készítmény, amely 7 napon keresztül transzdermálisan felszabadul és felszívódik. Mellékhatás-profilja hasonló a metildopához, beleértve a fáradtságot, a levertséget, az álmosságot, a székrekedést és a szájszárazságot. Ortosztatikus hipotenzió a betegek 3%-ánál fordul elő orális adagolás esetén, és a transzdermális forma esetében nem számoltak be róla. Bőrreakciók, beleértve a bőrpírt, viszketést és a bőr sötétedését, előfordulhatnak a klonidin tapaszokkal. Ritkán előfordulhat angioödéma, atrioventricularis blokk, mellkasi fájdalom, pangásos szívelégtelenség, hepatitis, thrombocytopenia vagy vizeletretenció.

Egy, az Egyesült Királyságból származó, nem terhes egyéneken végzett magas vérnyomásról szóló tanulmány kimutatta, hogy az új vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel kezdődő betegek mindössze 40%-a volt megfelelő hat hónappal később. Nem állnak rendelkezésre adatok a terhesség alatti vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel való megfelelésről, bár anekdotikus tapasztalataink szerint a terhesség alatti gyógyszerekkel való együttműködés jobb, mint egy nem terhes állapot esetén.

Vizsgálatunk meghatározza a két vérnyomáscsökkentő gyógyszer közötti együttműködési különbségeket, és további összehasonlításokat tesz lehetővé a betegek tolerálhatóságával és a vérnyomás szabályozásának megfelelőségével kapcsolatban. Ez különösen értékes lehet azoknál a terhes nőknél, akik nem tolerálják az orális táplálékot, pl. hyperemesis gravidarumban szenvedők, vagy közvetlen posztoperatív időszakban. Ezen túlmenően a BP-szabályozás egy alternatív lehetőségéről ad tájékoztatást, amelyet a szülészeti szakirodalom nem ír le.

1. Országos Magas Vérnyomás Oktatási Program Munkacsoport. Jelentés a terhesség alatti magas vérnyomásról. Am J Obstet Gynecol 1990;163:1691-1712.
2. Az Országos Magas Vérnyomás Oktatási Program Terhességi Magas Vérnyomás Munkacsoport jelentése. Am J Obstet Gynecol 2000;183:S1-S22.
3. Krónikus hipertónia terhesség alatt. ACOG Gyakorlati Értesítő 29. sz. Amerikai Szülészeti és Nőgyógyászok Kollégiuma. Obstet Gynecol 2001;98:177-185.
4. Montan S, Anandakumar C, Arulkumaran S, Ingemarsson I, Ratnam SS. A metildopa hatása az uteroplacentális és a magzati hemodinamikára terhesség által kiváltott magas vérnyomásban. Am J. Obstet Gynecol 1993;168:152-6.
5. Horrath JS, Phippard A, Korda A, Hendersen-Sart DJ, Child A, Tiller DJ. Klonidin-hidroklorid – biztonságos és hatékony vérnyomáscsökkentő terhesség alatt. Obstet Gynecol 1985;66:634-8.
6. Turnbull AC, Ahmad S. Catapress in the Treatment of Hypertension in Pregnancy, A Preliminary Study. Hipertóniában. A Royal College of Surgeons szimpóziuma, London 1970:237-45
7. Hartikainen-Sorri AL, Heikkinen JE, Koivisto M. A klonidin farmakokinetikája terhesség és ápolás során. Obstet Gynecol 1987;69:598-600.
8. Ala-Kokko TI, Pienimaki P, Lampela E, Hollmen AI, Pelkonen O, Vahakangas K. Transfer of Clonidine and Dexmedetrmidine Across the Isolated Perfused Human Placenta. Acta Anesthesiol Scand 1997;41(2):313-19.
9. Jones JK, Gorkin L, Lian JF, Staffa JA, Fletcher AP. A kezelés abbahagyása és a kezelés megváltoztatása a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek új tanfolyamainak megkezdése után: A tanulmány az Egyesült Királyság lakosságáról. BMJ 1995;311:293-5