Vorinostat a IV fluorouracil/leukovorin (5FU/LV) u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý/metastazující kolorektální karcinom.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) větší než 20 mm konvenčními technikami nebo > 10 mm spirálním CT skenem.
• Pacienti musí mít předchozí terapii (v jakémkoli nastavení) s 5-FU, CPT-11 a oxaliplatinou. Pacienti mohou již dříve dostávat erbitux a bevacizumab, ale není to nutné.
• Pacienti musí podstoupit alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim pro pokročilé onemocnění.
• Nádor musí být dostupný pro základní biopsii na začátku léčby a pacienti mají před začátkem léčby vysokou hladinu intratumorální exprese TS.
• Věk > 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití vorinostatu u pacientů starších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie s jedním léčivem, pokud to bude možné.
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Stav výkonu ECOG 0-2 (Karnofsky > 50 %; viz příloha A).
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• leukocyty > 3 000/µl
• absolutní počet neutrofilů > 1500/µl
• krevní destičky > 100 000/ul
• hemoglobin > 9 mg/dl
• celkový bilirubin do 1,5 x normálních ústavních limitů
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) větší nebo rovno 2,5násobku institucionální horní hranice normálu
• kreatinin vyšší nebo rovný 1,5 násobku ústavní horní hranice normálního OR
• clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m2
• Vhodnost pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o nichž je známo, že ovlivňují nebo mohou ovlivnit aktivitu nebo farmakokinetiku vorinostatu, bude stanovena po přezkoumání hlavním zkoušejícím. (Seznam léků a látek, o kterých je známo nebo které mohou interagovat s vybranými izoenzymy CYP450, je uveden v příloze B.)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• INR je ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN), pokud nedostáváte terapeutickou antikoagulaci
• U pacientky je vysoce nepravděpodobné, že otěhotní, jak naznačuje alespoň jedna odpověď „ano“ na následující otázky:
• Pacient je muž a souhlasí s tím, že bude používat adekvátní metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Pacientkou je chirurgicky sterilizovaná žena.
• Pacientkou je postmenopauzální žena ve věku ≥ 45 let s > 2 roky od poslední menstruace.
• Pacientka je nesterilizovaná premenopauzální žena a souhlasí s použitím 2 adekvátních bariérových metod antikoncepce k zabránění těhotenství nebo souhlasí s tím, že se během studie a 30 dnů po poslední dávce studovaného léku zdrží heterosexuální aktivity.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z AE kvůli činidlům podávaným před více než 4 týdny.
• Pacienti nemuseli do 28 dnů od vstupu do studie dostávat žádné další zkoumané látky.
• Během této studie pacienti nesmí dostávat jinou protirakovinnou terapii (cytotoxickou, biologickou, radiační nebo hormonální jinou než substituční).
• Pacienti se známými mozkovými metastázami jsou z této klinické studie vyloučeni pro jejich špatnou prognózu a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako vorinostat. Tyto sloučeniny zahrnují butyrát sodný, trichostatin A (TSA), trapoxin (TPX), MS-27-275 a depsipeptid.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože vorinostat je inhibitor HDAC s neznámým potenciálem teratogeneze. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky vorinostatem, kojení by mělo být přerušeno předtím, než je matka léčena studovanou terapií.
• Pacienti s imunitní nedostatečností jsou vystaveni zvýšenému riziku smrtelných infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. HIV pozitivní pacienti, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, jsou proto ze studie vyloučeni z důvodu možných farmakokinetických interakcí s vorinostatem. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Pacient užívá jakékoli systémové steroidy, které nebyly stabilizovány na ekvivalent ≤ 10 mg/den prednisonu během 4 týdnů před zahájením podávání studovaných léků.
• Pacient měl akutní infekci vyžadující intravenózní antibiotickou, antivirovou nebo antifungální léčbu během 2 týdnů před zahájením studie.
• Pacient má aktivní infekci hepatitidy B nebo hepatitidy C.
• Pacient má v anamnéze GI operaci nebo jiné postupy, které by podle názoru zkoušejícího mohly interferovat s vstřebáváním nebo polykáním studovaných léků.
• Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o kterých je známo, že ovlivňují CYP3A4, které nelze přerušit před 1. dnem dávkování a vysadit je v průběhu studie až do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léku. V příloze B je uveden seznam běžně používaných středně silných a silných modifikátorů CYP3A4 a jejich požadovaných vymývacích period.
• Pacient měl předchozí léčbu rakoviny inhibitorem HDAC (např. Depsipeptid, MS 275, LAQ-824, PXD-101 a kyselina valproová). Pacienti, kteří dostávali taková činidla pro jiné indikace, např. epilepsii, se mohou do studie zapsat po 30denním vymývacím období.