Vorinostat y fluorouracilo/leucovorina IV (5FU/LV) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) mayor de 20 mm con técnicas convencionales o mayor de 10 mm con tomografía computarizada espiral.
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo (en cualquier entorno) con 5-FU, CPT-11 y oxaliplatino. Los pacientes pueden haber recibido antes erbitux y bevacizumab, pero no es obligatorio.
• Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia previo para la enfermedad avanzada.
• El tumor debe ser accesible para la biopsia central al comienzo del tratamiento y los pacientes tienen un alto nivel de expresión de TS intratumoral antes del comienzo del tratamiento.
• Edad > 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o AA disponibles sobre el uso de vorinostat en pacientes mayores de 18 años, los niños están excluidos de este estudio pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos de agente único, si corresponde.
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Estado funcional ECOG 0-2 (Karnofsky > 50 %; ver Apéndice A).
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• leucocitos > 3000/µL
• recuento absoluto de neutrófilos > 1500/µl
• plaquetas > 100.000/µL
• hemoglobina > 9 mg/dL
• bilirrubina total dentro de 1,5 x límites institucionales normales
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) mayor o igual a 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
• creatinina mayor o igual a 1.5 X límite superior institucional de lo normal O
• aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2
• La elegibilidad de los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que afectan o tienen el potencial de afectar la actividad o la farmacocinética de vorinostat se determinará luego de la revisión por parte del investigador principal. (En el Apéndice B se proporciona una lista de medicamentos y sustancias que se sabe o que pueden interactuar con isoenzimas CYP450 seleccionadas).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• INR es ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN) a menos que reciba anticoagulación terapéutica
• Es muy poco probable que el paciente conciba según lo indicado por al menos una respuesta "sí" a las siguientes preguntas:
• El paciente es hombre y acepta usar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.
• La paciente es una mujer esterilizada quirúrgicamente.
• La paciente es una mujer posmenopáusica ≥ 45 años de edad con > 2 años desde la última menstruación.
• La paciente es una mujer premenopáusica no esterilizada y acepta usar 2 métodos anticonceptivos de barrera adecuados para evitar el embarazo o acepta abstenerse de la actividad heterosexual durante todo el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de AA debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido ningún otro agente en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio.
• Los pacientes no pueden recibir otra terapia contra el cáncer (citotóxica, biológica, radiación u hormonal que no sea de reemplazo) mientras estén en este estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas se excluyen de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a vorinostat. Estos compuestos incluyen butirato de sodio, tricostatina A (TSA), trapoxina (TPX), MS-27-275 y depsipéptido.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque vorinostat es un agente inhibidor de HDAC con un potencial desconocido de teratogénesis. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con vorinostat, se debe interrumpir la lactancia antes de que la madre sea tratada con la terapia del estudio.
• Los pacientes con inmunodeficiencia tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula. Por lo tanto, los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada se excluyen del estudio debido a las posibles interacciones farmacocinéticas con vorinostat. Se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• El paciente toma esteroides sistémicos que no se han estabilizado al equivalente de ≤ 10 mg/día de prednisona durante las 4 semanas anteriores al inicio de los fármacos del estudio.
• El paciente ha tenido una infección aguda que requirió medicamentos antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de los medicamentos del estudio.
• El paciente tiene una infección activa por hepatitis B o hepatitis C.
• El paciente tiene antecedentes de cirugía GI u otros procedimientos que podrían, en opinión del investigador, interferir con la absorción o deglución de los fármacos del estudio.
• El paciente ha tomado medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que influyen en el CYP3A4 que no se pueden suspender antes del día 1 de dosificación y se retienen durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. Consulte el Apéndice B para obtener una lista de los modificadores de CYP3A4 moderados y potentes de uso común y sus períodos de lavado requeridos.
• El paciente ha recibido tratamiento previo contra el cáncer con un inhibidor de HDAC (p. ej., Depsipeptide, MS 275, LAQ-824, PXD-101 y ácido valproico). Los pacientes que hayan recibido dichos agentes por otras indicaciones, por ejemplo, epilepsia, pueden inscribirse en el ensayo después de un período de lavado de 30 días.