Vorinostat e fluorouracile/leucovorin EV (5FU/LV) in pazienti con carcinoma colorettale metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un carcinoma colorettale avanzato/metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) maggiore di 20 mm con tecniche convenzionali o > 10 mm con scansione TC spirale.
• I pazienti devono aver ricevuto una terapia precedente (in qualsiasi contesto) con 5-FU, CPT-11 e oxaliplatino. I pazienti possono aver ricevuto in precedenza erbitux e bevacizumab, ma non è necessario.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico per malattia avanzata.
• Il tumore deve essere accessibile per la biopsia del nucleo all'inizio del trattamento e i pazienti hanno un alto livello di espressione di TS intratumorale prima dell'inizio del trattamento.
• Età > 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di vorinostat in pazienti di età superiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici con agente singolo, se applicabile.
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Performance status ECOG 0-2 (Karnofsky > 50%; vedere Appendice A).
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• leucociti > 3.000/µL
• conta assoluta dei neutrofili > 1.500/µL
• piastrine > 100.000/µL
• emoglobina > 9 mg/dL
• bilirubina totale entro 1,5 volte i normali limiti istituzionali
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) maggiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
• creatinina maggiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore istituzionale del normale OR
• clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m2
• L'ammissibilità dei pazienti che ricevono qualsiasi farmaco o sostanza nota per influenzare o con il potenziale per influenzare l'attività o la farmacocinetica di vorinostat sarà determinata in seguito alla revisione da parte del ricercatore principale. (Un elenco di farmaci e sostanze noti o potenzialmente in grado di interagire con gli isoenzimi CYP450 selezionati è fornito nell'Appendice B.)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• L'INR è ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non si ricevano anticoagulanti terapeutici
• È altamente improbabile che il paziente concepisca come indicato da almeno una risposta "sì" alle seguenti domande:
• Il paziente è un maschio e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• La paziente è una femmina sterilizzata chirurgicamente.
• La paziente è una donna in postmenopausa di età ≥ 45 anni con > 2 anni dall'ultima mestruazione.
• La paziente è una donna in premenopausa non sterilizzata e accetta di utilizzare 2 metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza o accetta di astenersi dall'attività eterosessuale durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi dagli eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto altri agenti sperimentali entro 28 giorni dall'ingresso nello studio.
• I pazienti non possono ricevere altre terapie antitumorali (citotossiche, biologiche, radioterapiche o ormonali diverse dalla sostituzione) durante questo studio.
• I pazienti con metastasi cerebrali note sono esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a vorinostat. Questi composti includono butirrato di sodio, tricostatina A (TSA), trapossina (TPX), MS-27-275 e depsipeptide.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché vorinostat è un agente inibitore dell'HDAC con un potenziale sconosciuto di teratogenesi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con vorinostat, l'allattamento al seno deve essere interrotto prima che la madre venga trattata con la terapia in studio.
• I pazienti con deficienza immunitaria sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Pertanto, i pazienti HIV positivi che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi dallo studio a causa delle possibili interazioni farmacocinetiche con vorinostat. Saranno intrapresi studi appropriati su pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• - Il paziente assume steroidi sistemici che non sono stati stabilizzati all'equivalente di ≤ 10 mg/giorno di prednisone durante le 4 settimane precedenti l'inizio dei farmaci in studio.
• - Il paziente ha avuto un'infezione acuta che richiede farmaci antibiotici, antivirali o antimicotici per via endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio dei farmaci in studio.
• Il paziente ha un'infezione attiva da epatite B o epatite C.
• - Il paziente ha una storia di chirurgia gastrointestinale o altre procedure che potrebbero, a parere dello sperimentatore, interferire con l'assorbimento o la deglutizione dei farmaci in studio.
• - Il paziente ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per influenzare il CYP3A4 che non possono essere interrotti prima del giorno 1 della somministrazione e sospesi durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Fare riferimento all'Appendice B per un elenco di modificatori del CYP3A4 moderati e potenti di uso comune e i relativi periodi di sospensione richiesti.
• Il paziente ha avuto un precedente trattamento del cancro con un inibitore dell'HDAC (ad es. Depsipeptide, MS 275, LAQ-824, PXD-101 e acido valproico). I pazienti che hanno ricevuto tali agenti per altre indicazioni, ad esempio l'epilessia, possono iscriversi allo studio dopo un periodo di sospensione di 30 giorni.