Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie perorálního PF-02341066, inhibitoru tyrosinkinázy růstového faktoru C-Met/hepatocytů, u pacientů s pokročilou rakovinou (PROFILE 1001)

10. ledna 2023 aktualizováno: Pfizer

FÁZE 1 BEZPEČNOSTNÍ, FARMAKOKINETICKÁ A FARMAKODYNAMICKÁ STUDIE PF-02341066, MET/HGFR SELEKTIVNÍHO INHIBITORU TYROSINKINÁZY, PODÁVANÝ ORÁLNĚ PACIENTŮM S POKROČILOU RAKOVINY

PF-02341066 může působit u rakoviny blokováním buněčného růstu, migrace a invaze nádorových buněk. PF-02341066 je nová třída léků nazývaná inhibitory tyrosinkinázy receptoru c-Met/hepatocytárního růstového faktoru. Tato sloučenina je také inhibitorem tyrosinkinázy anaplastického lymfomu (nazývané ALK) a tyrosinkináz receptoru ROS. Tato výzkumná studie je poprvé, kdy bude PF-02341066 dán lidem. PF-02341066 se užívá denně ústy.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

596

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, Austrálie, 3000
        • Peter MacCallum Cancer Centre
  • Japonsko
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japonsko, 464-8681
        • Aichi cancer center central hospital
    • Hyogo
      • Akashi, Hyogo, Japonsko, 673-8558
        • Hyogo Cancer Center
    • Osaka
      • Osakasayama, Osaka, Japonsko, 589-8511
        • Kindai University Hospital
  • Korejská republika
      • Seoul, Korejská republika, 03080
        • Seoul National University Hospital
  • Spojené státy
    • California
      • Orange, California, Spojené státy, 92868-3201
        • University of California, Irvine Medical Center
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • University of Colorado
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • University of Colorado Hospital
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • University of Colorado Hospital/ Anschutz Cancer Pavilion
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Spojené státy, 60637
        • University of Chicago
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Beth Israel Deaconess Medical Center
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Dana Farber Cancer Center
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02114
        • Ophthalmic Consultants of Boston Inc.
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02215
        • Joslin Beetham Eye Institute
    • Michigan
      • Detroit, Michigan, Spojené státy, 48201
        • Karmanos Cancer Institute
      • Detroit, Michigan, Spojené státy, 48201
        • Kresge Eye Institute
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Spojené státy, 10022
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center: Breast and Imaging Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Spojené státy, 27599-7600
        • UNC Hospitals
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Spojené státy, 43221
        • The Ohio State University Martha Morehouse Medical Plaza
      • Columbus, Ohio, Spojené státy, 43210
        • The James Cancer Hospital and Solove Research Institute
      • Columbus, Ohio, Spojené státy, 43212
        • Ohio State Eye and Ear Institute
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Spojené státy, 15232
        • UPMC Hillman Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232
        • Henry-Joyce Cancer Clinic
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37232
        • Vanderbilt Eye Institute
    • Vermont
      • Burlington, Vermont, Spojené státy, 05401
        • The University of Vermont Medical Center
      • Burlington, Vermont, Spojené státy, 05405
        • The University of Vermont Cancer Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (DOSPĚLÝ, OLDER_ADULT)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pokročilé malignity (kromě leukémií), histologicky prokázané při diagnóze; Histologicky potvrzené pokročilé malignity, o kterých je známo, že jsou citlivé na inhibici PF-03241066, např. ALK, c-MET a ROS
  • Solidní nádory musí mít měřitelné onemocnění (doporučovaná kohorta dávek fáze 2 s neměřitelným onemocněním mohou vstoupit případ od případu); není vyžadováno pro dílčí studie DDI.
  • Adekvátní počet krvinek, funkce ledvin, jaterní funkce a skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 nebo 1 (pro doporučenou kohortu fáze 2 může být povoleno skóre ECOG 2 případ od případu)

Kritéria vyloučení:

  • Velký chirurgický zákrok, radiační terapie nebo protinádorová terapie do 2 až 4 týdnů od zahájení studijní léčby, v závislosti na kohortě pacientů
  • Předchozí transplantace kmenových buněk s výjimkou pacientů s neuroblastomem, lymfomem nebo myelomem
  • Aktivní nebo nestabilní srdeční onemocnění nebo srdeční infarkt do 3 měsíců od zahájení studijní léčby

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: LÉČBA
  • Přidělení: NA
  • Intervenční model: PARALELNÍ
  • Maskování: ŽÁDNÝ

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
EXPERIMENTÁLNÍ: 1
Lék: PF-02341066
Zvyšující se dávky PF-02341066 budou podávány perorálně podle kontinuálního dávkovacího schématu. Hodnotené dávky se budou pohybovat od 50 mg do 2000 mg/den podávané buď jednou nebo dvakrát denně. Za léčebný cyklus se považuje 28 dní (nebo 21 dní v závislosti na kohortě).
Lék: Rifampin
600 mg QD podávaných od cyklu 1, dne 16 do cyklu 2, dne 1 (14 dní dávkování) v kombinaci s PF-02341066.
Lék: Itrakonazol
Návrh více dávek: 200 mg QD podávaných od cyklu 1, dne 1 do cyklu 1, dne 16 (16 dnů) v kombinaci s PF-02341066.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Skupina s eskalací dávky: Maximální tolerovaná dávka (MTD) Crizotinibu
Časové okno: Cyklus 1 (28 dní)
MTD: Úroveň dávky, při které nejvýše 1 ze 6 účastníků prodělal DLT během 28 dnů léčby včetně (během cyklu 1 [1 cyklus=28 dnů]), přičemž další vyšší dávka měla alespoň 2/3 nebo 2/6 účastníků. DLT. DLT byla definována jako kterákoli z následujících: Hematologická toxicita – 1) prodloužená neutropenie 4. stupně po dobu >7 dní. 2) Febrilní neutropenie: neutropenie 4. stupně s horečkou vyšší než (>) 38,5 stupně Celsia, obě přetrvávají po dobu 24 hodin (3) neutropenická infekce: vyšší nebo rovna (>=) neutropenie 3. stupně s infekcí 3. stupně . (4) Stupeň >=3 trombocytopenie s krvácením/stupeň 4 trvající >=7 dní. Další nehematologická toxicita zahrnovala: toxicitu 3/4 stupně (s výjimkou alopecie, hypofosfatémie 3/4 stupně, hypertenze 3. stupně s kontrolovaným krevním tlakem [méně než (<) 140/90 milimetrů rtuti a hyperurikemie 3/4 bez známky a příznaky dny). Nevolnost, zvracení/průjem musí přetrvávat na stupni 3/4 i přes maximální léčebnou terapii.
Cyklus 1 (28 dní)
Skupina eskalace dávky: Doporučená dávka 2. fáze (RP2D) Crizotinibu
Časové okno: Cyklus 1 (28 dní)
RP2D byl definován jako dávka nižší nebo rovna MTD, při které není pravděpodobné, že by krizotinib způsobil významnou inhibici aktivity CYP3A4.
Cyklus 1 (28 dní)
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Oblast pod křivkou od času nula k extrapolovanému nekonečnému času (AUCinf) Crizotinibu v den -7
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 48 a jakékoli dva časové body (72, 96, 120 a 144 hodin) po dávce v den -7
AUCinf = plocha pod křivkou koncentrace v plazmě versus čas (AUC) od času nula (před dávkou) extrapolovaná na nekonečný čas (0-inf).
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 48 a jakékoli dva časové body (72, 96, 120 a 144 hodin) po dávce v den -7
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Oblast pod křivkou od času nula do konce dávkovacího intervalu (AUCtau) Crizotinibu v den -7
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 48 a jakékoli dva časové body (72, 96, 120 a 144 hodin) po dávce v den -7
Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 do konce dávkovacího intervalu (AUCtau), kde dávkovací interval je 12 hodin pro dávku BID a 24 hodin pro dávku QD.
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 48 a jakékoli dva časové body (72, 96, 120 a 144 hodin) po dávce v den -7
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Oblast pod křivkou od času nula do konce dávkovacího intervalu (AUCtau) krizotinibu v cyklu 1, den 1
Časové okno: Před dávkou, 2, 4 a 6 hodin po dávce v cyklu 1, den 1
Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 do konce dávkovacího intervalu (AUCtau), kde dávkovací interval je 12 hodin pro dávku BID a 24 hodin pro dávku QD.
Před dávkou, 2, 4 a 6 hodin po dávce v cyklu 1, den 1
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Oblast pod křivkou od času nula do konce dávkovacího intervalu (AUCtau) krizotinibu v cyklu 1, den 15
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 1, 15. den
Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 do konce dávkovacího intervalu (AUCtau), kde dávkovací interval je 12 hodin pro dávku BID a 24 hodin pro dávku QD.
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 1, 15. den
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Oblast pod křivkou od času nula do konce dávkovacího intervalu (AUCtau) krizotinibu v cyklu 2, den 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 2, den 1
Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 do konce dávkovacího intervalu (AUCtau), kde dávkovací interval je 12 hodin pro dávku BID a 24 hodin pro dávku QD.
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 2, den 1
Eskalace dávky a doporučená dávka 2. fáze (RP2D) kohorta: Minimální koncentrace (Ctrough) cyklu krizotinibu 1. den 15
Časové okno: Předdávkování v cyklu 1 Den 15
Ctrough se týká plazmatické koncentrace Crizotinibu pozorované těsně před podáním léčby.
Předdávkování v cyklu 1 Den 15
Eskalace dávky a doporučená dávka 2. fáze (RP2D) kohorta: Minimální koncentrace (Ctrough) krizotinibu v cyklu 2, den 1
Časové okno: Předdávkování v cyklu 2 Den 1
Ctrough se týká plazmatické koncentrace Crizotinibu pozorované těsně před podáním léčby.
Předdávkování v cyklu 2 Den 1
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) krizotinibu v den -7
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 48 a jakékoli dva časové body (72, 96, 120 a 144 hodin) po dávce v den -7
Cmax je definována jako pozorovaná maximální plazmatická koncentrace po podání léčiva.
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 48 a jakékoli dva časové body (72, 96, 120 a 144 hodin) po dávce v den -7
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) krizotinibu v cyklu 1, den 1
Časové okno: Před dávkou, 2, 4 a 6 hodin po dávce v cyklu 1, den 1
Cmax je definována jako pozorovaná maximální plazmatická koncentrace po podání léčiva.
Před dávkou, 2, 4 a 6 hodin po dávce v cyklu 1, den 1
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) krizotinibu v cyklu 1, den 15
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 1, 15. den
Cmax je definována jako pozorovaná maximální plazmatická koncentrace po podání léčiva.
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 1, 15. den
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) krizotinibu v cyklu 2, den 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 2, den 1
Cmax je definována jako pozorovaná maximální plazmatická koncentrace po podání léčiva.
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 2, den 1
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Čas k dosažení maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) krizotinibu v den -7
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 48 a jakékoli dva časové body (72, 96, 120 a 144 hodin) po dávce v den -7
Tmax byl definován jako čas k dosažení pozorované maximální plazmatické koncentrace (Cmax).
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 48 a jakékoli dva časové body (72, 96, 120 a 144 hodin) po dávce v den -7
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Čas k dosažení maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) krizotinibu v cyklu 1, den 1
Časové okno: Před dávkou, 2, 4 a 6 hodin po dávce v cyklu 1, den 1
Tmax byl definován jako čas k dosažení pozorované maximální plazmatické koncentrace (Cmax).
Před dávkou, 2, 4 a 6 hodin po dávce v cyklu 1, den 1
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Čas k dosažení maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) krizotinibu v cyklu 1, den 15
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 1, 15. den
Tmax byl definován jako čas k dosažení pozorované maximální plazmatické koncentrace (Cmax).
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 1, 15. den
Eskalace dávky a doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Čas do dosažení maximální pozorované plazmatické koncentrace (Tmax) krizotinibu Cyklus 2, den 1
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 2, den 1
Tmax byl definován jako čas k dosažení pozorované maximální plazmatické koncentrace (Cmax).
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 2, den 1
Eskalace dávky a doporučená dávka 2. fáze (RP2D) kohorta: Poločas rozpadu plazmy (t1/2) krizotinibu v den -7
Časové okno: Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 48 a jakékoli dva časové body (72, 96, 120 a 144 hodin) po dávce v den -7
Poločas rozpadu v plazmě je doba, za kterou se plazmatická koncentrace krizotinibu sníží o polovinu.
Před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 48 a jakékoli dva časové body (72, 96, 120 a 144 hodin) po dávce v den -7
Kohorta se zvyšováním dávky a doporučenou dávkou 2. fáze (RP2D): Počet účastníků s nežádoucími příhodami vznikajícími při léčbě (TEAES) a závažnými nežádoucími příhodami (SAE)
Časové okno: až 189 měsíců
AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který obdržel hodnocený produkt bez ohledu na možnost příčinné souvislosti. SAE byl AE vedoucí k některému z následujících výsledků nebo byl považován za významný z jakéhokoli jiného důvodu: smrt; počáteční nebo prodloužená hospitalizace na lůžku; život ohrožující zážitek (bezprostřední riziko úmrtí); trvalé nebo významné postižení/neschopnost; vrozená anomálie; lékařsky důležité události. AE zahrnovaly jak závažné, tak všechny nezávažné nežádoucí příhody. TEAE byly ty s počátečním nástupem nebo zvýšením závažnosti při nebo po podání první dávky hodnoceného produktu.
až 189 měsíců
Kohorta s eskalací dávky: Počet účastníků s toxicitou omezující dávku (DLT)
Časové okno: Cyklus 1 (28 dní)
Toxicita limitující dávku (DLT) byla definována jako kterákoli z následujících: Hematologicky prodloužená neutropenie stupně 4 po dobu > 7 dnů. Febrilní neutropenie, definovaná jako neutropenie 4. stupně s horečkou vyšší než (>) 38,5 stupně Celsia, obě přetrvávající po dobu 24 hodin, neutropenická infekce: vyšší nebo rovna (>=) neutropenie 3. stupně s infekcí 3. stupně. Trombocytopenie stupně >=3 s krvácením nebo stupeň 4 trvající >=7 dní Lymfopenie nebyla považována za DLT, pokud nebyla doprovázena infekcí. Jiná nehematologická toxicita: Toxicita 3. nebo 4. stupně (kromě alopecie, hypofosfatémie 3/4 stupně, hypertenze 3. stupně s kontrolovaným krevním tlakem [méně než (<) 140/90] a hyperurikemie 3/4 stupně bez známek a symptomů dny). Nevolnost, zvracení nebo průjem musí přetrvávat na 3. nebo 4. stupni navzdory maximální léčebné terapii.
Cyklus 1 (28 dní)
Skupina interakcí midazolamu: Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) midazolamu, když je užíván samostatně nebo s krizotinibem
Časové okno: před dávkou, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v den -7 (rameno samotného midazolamu), před dávkou, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 2, den 1 (midazolam s krizotinibem)
Cmax je definována jako pozorovaná maximální plazmatická koncentrace po podání léčiva.
před dávkou, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v den -7 (rameno samotného midazolamu), před dávkou, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 2, den 1 (midazolam s krizotinibem)
Oblast pod křivkou od času nula k extrapolovanému nekonečnému času (AUCinf) midazolamu, když se užívá samostatně nebo s krizotinibem
Časové okno: před dávkou, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v den -7 (rameno samotného midazolamu), před dávkou, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 2, den 1 (midazolam s krizotinibem)
AUCinf = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC) od času nula (před dávkou) do extrapolovaného nekonečného času (0-inf).
před dávkou, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v den -7 (rameno samotného midazolamu), před dávkou, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 2, den 1 (midazolam s krizotinibem)
RP2D kohorta: Oblast pod křivkou od času nula k poslední kvantifikovatelné koncentraci [AUC (0-24)] krizotinibu při užívání s jídlem
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v den -7
AUC0-24 Crizotinibu byla definována jako plocha pod křivkou volné plazmatické koncentrace v čase od 0 do 24 hodin po dávce.
před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v den -7
RP2D kohorta: Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) krizotinibu při užívání s jídlem
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v den -7
Cmax je definována jako pozorovaná maximální plazmatická koncentrace po podání léčiva.
před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v den -7
Oblast pod křivkou od času nula do konce dávkovacího intervalu (AUCtau) samotného krizotinibu a při užívání s rifampinem
Časové okno: před dávkou, 2, 4, 6, 8 a 10 hodin v cyklu 1, den 15 (rameno se samotným crizotinibem) a cyklus 2, den 1 (rameno crizotinib s rifampinem)
Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od času 0 do konce dávkovacího intervalu (AUCtau).
před dávkou, 2, 4, 6, 8 a 10 hodin v cyklu 1, den 15 (rameno se samotným crizotinibem) a cyklus 2, den 1 (rameno crizotinib s rifampinem)
Rifampinová kohorta: Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) samotného krizotinibu a při užívání s rifampinem
Časové okno: před dávkou, 2, 4, 6, 8 a 10 hodin v cyklu 1, den 15 (samotný crizotinib) a cyklus 2, den 1 (crizotinib s rifampinem)
před dávkou, 2, 4, 6, 8 a 10 hodin v cyklu 1, den 15 (samotný crizotinib) a cyklus 2, den 1 (crizotinib s rifampinem)
Rifampinová kohorta: Ctrough samotného krizotinibu a při užívání s rifampinem
Časové okno: před dávkou v cyklu 1, den 15 (rameno samotného crizotinibu) a cyklus 2, den 1 (rameno crizotinib s rifampinem)
Ctrough se týká plazmatické koncentrace Crizotinibu pozorované těsně před podáním léčby.
před dávkou v cyklu 1, den 15 (rameno samotného crizotinibu) a cyklus 2, den 1 (rameno crizotinib s rifampinem)
Itrakonazolová kohorta: plocha pod křivkou od času nula do konce dávkovacího intervalu (AUCtau) krizotinibu, když se užívá samostatně a když se užívá s itrakonazolem
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 15 (crizotinib s itrakonazolem) a cyklus 2, den 1 (itrakonazol samotný)
Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od času 0 do konce dávkovacího intervalu (AUCtau), kde dávkovací interval je 24 hodin.
před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 15 (crizotinib s itrakonazolem) a cyklus 2, den 1 (itrakonazol samotný)
Itrakonazolová kohorta: Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) krizotinibu, když se užívá samostatně a když se užívá s itrakonazolem
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 15 (crizotinib s itrakonazolem) a cyklus 2, den 1 (itrakonazol samotný)
před dávkou, 1, 2, 4, 6, 8, 9 a 24 hodin po dávce v cyklu 1, den 15 (crizotinib s itrakonazolem) a cyklus 2, den 1 (itrakonazol samotný)
Itrakonazolová kohorta: Minimální plazmatická koncentrace (Ctrough) krizotinibu, když se užívá samostatně a když se užívá s itrakonazolem
Časové okno: před dávkou v cyklu 1 den 15 (crizotinib s itrakonazolem) a cyklus 2 den 1 (itrakonazol samotný)
Ctrough se týká plazmatické koncentrace Crizotinibu pozorované těsně před podáním léčby.
před dávkou v cyklu 1 den 15 (crizotinib s itrakonazolem) a cyklus 2 den 1 (itrakonazol samotný)
Doporučená kohorta fáze 2 (RP2D): Procento účastníků s objektivní odpovědí (OR)
Časové okno: Výchozí stav až 172 měsíců
ORR byla definována jako účastníci s nejlepší celkovou odpovědí kompletní odpovědi (CR) nebo částečnou odpovědí (PR) děleno celkovým počtem hodnotitelných účastníků na RECIST verze 1.0 (RECIST1.1 pro ALK-negativní NSCLC kohortu 1 a ALK-negativní NSCLC kohorta 2). CR: Zmizení všech cílových a necílových lézí, normalizace hladin nádorových markerů a žádný výskyt nových lézí indikovaly úplnou odpověď. PR: Alespoň 30% pokles součtu nejdelších průměrů cílových lézí (bere se jako referenční součet základní linie), bez progrese necílových lézí a bez výskytu nových lézí, indikovalo částečnou odpověď.
Výchozí stav až 172 měsíců
Doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Délka odezvy (DOR)
Časové okno: Od první dokumentace odpovědi po datum PD nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až 172 měsíců)
Doba trvání odpovědi (DoR) byla doba od první dokumentace PR nebo CR do data první dokumentace progresivního onemocnění (PD) nebo úmrtí z jakékoli příčiny. PR: Alespoň 30% pokles součtu nejdelších průměrů cílových lézí (bere se jako referenční součet základní linie), bez progrese necílových lézí a bez výskytu nových lézí, indikovalo částečnou odpověď. CR: Zmizení všech cílových a necílových lézí, normalizace hladin nádorových markerů a žádný výskyt nových lézí indikovaly úplnou odpověď. PD: >=20% zvýšení součtu nejdelších průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference použije nejmenší součet nejdelších průměrů zaznamenaných od zahájení léčby, jednoznačná progrese existujících necílových lézí nebo výskyt 1 nebo více nových lézí.
Od první dokumentace odpovědi po datum PD nebo úmrtí z jakékoli příčiny (až 172 měsíců)
Doporučená kohorta dávky 2 fáze (RP2D): Čas do odezvy (TTR)
Časové okno: Od první dávky do první zdokumentované odpovědi PR nebo CR (až 172 měsíců)
TTR: doba mezi první dávkou a první dokumentovanou odpovědí PR nebo CR. PR: Alespoň 30% pokles součtu nejdelších průměrů cílových lézí (bere se jako referenční součet základní linie), bez progrese necílových lézí a bez výskytu nových lézí, indikovalo částečnou odpověď. CR: Zmizení všech cílových a necílových lézí, normalizace hladin nádorových markerů a žádný výskyt nových lézí indikovaly úplnou odpověď.
Od první dávky do první zdokumentované odpovědi PR nebo CR (až 172 měsíců)
Doporučená kohorta s dávkou 2. fáze (RP2D): Procento účastníků s kontrolou onemocnění v 8. týdnu
Časové okno: 8. týden
Kontrola onemocnění byla definována jako procento účastníků s potvrzenou CR, PR nebo stabilní nemocí (SD) podle RECIST verze 1.0 (RECIST1.1 pro ALK-negativní NSCLC kohortu 1 a ALK-negativní NSCLC kohortu 2). PR: Alespoň 30% pokles součtu nejdelších průměrů cílových lézí (bere se jako referenční součet základní linie), bez progrese necílových lézí a bez výskytu nových lézí, indikovalo částečnou odpověď. CR: Zmizení všech cílových a necílových lézí, normalizace hladin nádorových markerů a žádný výskyt nových lézí indikovaly úplnou odpověď. SD nebyla definována ani jako dostatečné smrštění, aby se kvalifikovalo pro PR, ani jako dostatečné zvýšení, aby se kvalifikovalo pro PD, přičemž jako reference byly brány nejmenší součtové průměry během studie.
8. týden
Doporučená kohorta fáze 2 (RP2D): Procento účastníků s kontrolou onemocnění v 16. týdnu
Časové okno: 16. týden
Kontrola onemocnění byla definována jako procento účastníků s potvrzenou CR, PR nebo stabilní nemocí (SD) podle RECIST verze 1.0 (RECIST1.1 pro ALK-negativní NSCLC kohortu 1 a ALK-negativní NSCLC kohortu 2). PR: Alespoň 30% pokles součtu nejdelších průměrů cílových lézí (bere se jako referenční součet základní linie), bez progrese necílových lézí a bez výskytu nových lézí, indikovalo částečnou odpověď. CR: Zmizení všech cílových a necílových lézí, normalizace hladin nádorových markerů a žádný výskyt nových lézí indikovaly úplnou odpověď. SD nebyla definována ani jako dostatečné smrštění, aby se kvalifikovalo pro PR, ani jako dostatečné zvýšení, aby se kvalifikovalo pro PD, přičemž jako reference byly brány nejmenší součtové průměry během studie.
16. týden
Doporučená kohorta dávky 2 fáze (RP2D): Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Od randomizace do PD nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve (až 172 měsíců)
Přežití bez progrese (PFS) bylo dobou od data randomizace do data první dokumentace PD nebo úmrtí z jakékoli příčiny RECIST verze 1.0 (RECIST1.1 pro ALK-negativní NSCLC kohortu 1 a ALK-negativní NSCLC kohortu 2). PD: >=20% zvýšení součtu nejdelších průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference použije nejmenší součet nejdelších průměrů zaznamenaných od zahájení léčby, jednoznačná progrese existujících necílových lézí nebo výskyt 1 nebo více nových lézí.
Od randomizace do PD nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve (až 172 měsíců)
Doporučená kohorta dávky 2. fáze (RP2D): Pravděpodobnost, že v 6. měsíci bude bez událostí
Časové okno: Od randomizace do 6 měsíců
Byla hlášena pravděpodobnost, že 6 měsíců po první dávce krizotinibu nebude příhoda (příhoda definovaná jako PD nebo úmrtí z jakékoli příčiny). PD: >=20% zvýšení součtu nejdelších průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference použije nejmenší součet nejdelších průměrů zaznamenaných od zahájení léčby, jednoznačná progrese existujících necílových lézí nebo výskyt 1 nebo více nových lézí.
Od randomizace do 6 měsíců
Doporučená kohorta dávky 2 fáze (RP2D): Celkové přežití (OS)
Časové okno: Od data randomizace do data úmrtí (až 172 měsíců)
OS byl definován jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.
Od data randomizace do data úmrtí (až 172 měsíců)
Pravděpodobnost přežití účastníka v měsíci 6
Časové okno: 6. měsíc
Pravděpodobnost přežití byla definována jako pravděpodobnost, že budete naživu v 6. měsíci.
6. měsíc
Pravděpodobnost přežití účastníka v měsíci 12
Časové okno: 12. měsíc
Pravděpodobnost přežití byla definována jako pravděpodobnost, že budete naživu ve 12. měsíci.
12. měsíc
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a prolaktinu u mužů v cyklu 1 den 15
Časové okno: Základní linie, cyklus 1 Den 15
Byl analyzován geometrický průměr poměru (15. den/základní cyklus) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek.
Základní linie, cyklus 1 Den 15
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a hladin prolaktinu u mužů v cyklu 2, den 1
Časové okno: Základní linie, cyklus 2, den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (cyklus 2, den 1/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek.
Základní linie, cyklus 2, den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a prolaktinu u mužů v cyklu 4, den 1
Časové okno: Základní linie, cyklus 4 Den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (cyklus 4, den 1/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek.
Základní linie, cyklus 4 Den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a prolaktinu u mužů v cyklu 6, den 1
Časové okno: Základní linie, cyklus 6, den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (cyklus 6, den 1/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek.
Základní linie, cyklus 6, den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a hladin prolaktinu u mužů v cyklu 9, den 1
Časové okno: Základní linie, cyklus 9 Den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (cyklus 9, den 1/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek. 95% CI by měla být interpretována s opatrností kvůli omezené velikosti vzorku v tomto časovém bodě.
Základní linie, cyklus 9 Den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a prolaktinu u mužů v cyklu 12, den 1
Časové okno: Základní linie, cyklus 12 Den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (12. den cyklu/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek. 95% CI by měla být interpretována s opatrností kvůli omezené velikosti vzorku v tomto časovém bodě.
Základní linie, cyklus 12 Den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a prolaktinu u mužů v cyklu 15, den 1
Časové okno: Výchozí stav, cyklus 15 Den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (15. den cyklu/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek. 95% CI by měla být interpretována s opatrností kvůli omezené velikosti vzorku v tomto časovém bodě.
Výchozí stav, cyklus 15 Den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a prolaktinu u mužů v cyklu 18, den 1
Časové okno: Základní linie, cyklus 18 Den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (18. den cyklu/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek. 95% CI by měla být interpretována s opatrností kvůli omezené velikosti vzorku v tomto časovém bodě.
Základní linie, cyklus 18 Den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a prolaktinu u mužů v cyklu 21, den 1
Časové okno: Základní linie, cyklus 21 Den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (cyklus 21, den 1/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek. 95% CI by měla být interpretována s opatrností kvůli omezené velikosti vzorku v tomto časovém bodě.
Základní linie, cyklus 21 Den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a prolaktinu u mužů v cyklu 24, den 1
Časové okno: Výchozí stav, cyklus 24 Den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (cyklus 24, den 1/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek. 95% CI by měla být interpretována s opatrností kvůli omezené velikosti vzorku v tomto časovém bodě.
Výchozí stav, cyklus 24 Den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a prolaktinu u mužů v cyklu 27, den 1
Časové okno: Výchozí stav, cyklus 27 Den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (cyklus 27, den 1/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek. 95% CI by měla být interpretována s opatrností kvůli omezené velikosti vzorku v tomto časovém bodě.
Výchozí stav, cyklus 27 Den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a hladin prolaktinu u mužů v cyklu 30, den 1
Časové okno: Výchozí stav, cyklus 30 Den 1
Byl analyzován geometrický průměr poměru (cyklus 30, den 1/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek. 95% CI by měla být interpretována s opatrností kvůli omezené velikosti vzorku v tomto časovém bodě.
Výchozí stav, cyklus 30 Den 1
Geometrický průměr poměru celkového testosteronu, volného testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormon (SHBG), luteinizačního hormonu, folikuly stimulujícího hormonu, dihydroepiandrosteron sulfátu, estradiolu a prolaktinu u mužů na konci léčby
Časové okno: Výchozí stav, konec léčby (28 dní po poslední dávce)
Byl analyzován geometrický průměr poměru (konec léčby/základní hodnota) parametrů hypogonadismu (celkový testosteron, volný testosteron, globulin vázající pohlavní hormony, luteinizační hormon, folikuly stimulující hormon, dihydroepiandrosteron sulfát, estradiol a prolaktin) u mužů. Bylo plánováno, že data pro toto výsledné měření budou shromažďována pouze pro kombinovanou kohortu RP2D, s výjimkou větví kohort s nízkou a vysokou eskalací dávek. 95% CI by měla být interpretována s opatrností kvůli omezené velikosti vzorku v tomto časovém bodě.
Výchozí stav, konec léčby (28 dní po poslední dávce)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Pfizer

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (AKTUÁLNÍ)

19. dubna 2006

Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)

30. července 2020

Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)

19. ledna 2022

Termíny zápisu do studia

První předloženo

29. prosince 2007

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

29. prosince 2007

První zveřejněno (ODHAD)

3. ledna 2008

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)

8. února 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

10. ledna 2023

Naposledy ověřeno

1. ledna 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • A8081001
  • PROFILE 1001 (JINÝ: Alias Study Number)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Popis plánu IPD

Společnost Pfizer poskytne přístup k jednotlivým neidentifikovaným údajům účastníků a souvisejícím studijním dokumentům (např. protokol, plán statistické analýzy (SAP), zprávu o klinické studii (CSR)) na žádost kvalifikovaných výzkumných pracovníků a za určitých kritérií, podmínek a výjimek. Další podrobnosti o kritériích sdílení dat společnosti Pfizer a procesu žádosti o přístup naleznete na adrese: https://www.pfizer.com/science/clinical_trials/trial_data_and_results/data_requests.

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na PF-02341066

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Chile

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit