Crizotinib v léčbě mladších pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nádory nebo anaplastickým velkobuněčným lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti užívající formulované tobolky musí mít v době zařazení do studie plochu tělesného povrchu (BSA) >= 0,63 m^2
• Pacienti musí mít histologickou verifikaci malignity při původní diagnóze nebo relapsu
• * Fáze 1 (část A1) - KOMPLETNÍ: Pacienti s relabujícími nebo refrakterními solidními nádory nebo anaplastickým velkobuněčným lymfomem (kromě pacientů s primárními nebo metastatickými nádory centrálního nervového systému [CNS] nebo pacientů s primárním kožním ALCL)
• * Fáze 1 (část A2) – KOMPLETNÍ: Pacienti s potvrzenými fúzními proteiny ALK, mutacemi ALK, amplifikací ALK (definovanou jako více než čtyřnásobné zvýšení počtu signálu ALK ve srovnání s referenčním číslem signálu na rameni chromozomu 2q) nebo MET proto -onkogen, mutace nebo amplifikace receptoru tyrosin kinázy (MET); testování k potvrzení přítomnosti fúzních proteinů ALK, mutací ALK, amplifikace ALK nebo důkazu mutace nebo amplifikace MET pro účely způsobilosti musí být provedeno jako test certifikovaný podle zákona CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act); ALK imunohistochemii lze použít jako náhradu za fluorescenční in situ hybridizaci (FISH) u pacientů se zánětlivými myofibroblastickými tumory (IMT) nebo ALCL

• ** Poznámka: Důkazy mutace nebo amplifikace MET jsou definovány jako:

  • Pozitivní na amplifikaci c-Met pomocí FISH; nebo
  • Pozitivní pro známé mutace aktivující C-Met Kinázové domény včetně V1110l, H1112l, H1112Y, H1124D, M1149T, T1191I, V1206L, L1213V, V1238I, M1268T, P1009S, T1010I, R988C, V941L, ale vylučující, Y, Ereduching, Y128C, A FORCUDUM12, Y, YOR. nebo
  • Chromozomální translokace, které vedou ke změněné transkripční regulaci c-Met a/nebo hepatocytárního růstového faktoru (HGF), včetně metastatického alveolárního sarkomu měkkých částí, sarkomu z jasných buněk, rhabdomyosarkomu nebo karcinomu ledviny spojeného s translokací)
• * Fáze 1 (část A3) - KOMPLETNÍ: Pacienti s relabujícím nebo refrakterním neuroblastomem s postižením kostní dřeně nebo bez něj, kteří nejsou způsobilí pro část A1 nebo A2 nebo se nemohou zapsat do části A1 kvůli pozastavení stratum nebo nedostatku dostupných slotů (tyto pacienti budou zařazeni o jednu dávkovou úroveň pod úrovní dávky, do které se aktivně zařazují pacienti v části A1)
• * Fáze 2 (část B): Pacienti s ALK+ relabujícím nebo refrakterním neuroblastomem
• * Fáze 2 (část C): Pacienti s ALK+ relabujícím nebo refrakterním ALCL (kromě pacientů s primární kožní ALCL)
• * Fáze 2 (část A2): Pacienti s jinou diagnózou než neuroblastom nebo ALCL s potvrzenými fúzními proteiny ALK, mutacemi ALK, amplifikací ALK (definováno jako více než 4násobné zvýšení počtu signálu ALK ve srovnání s referenčním číslem signálu na chromozomu 2q arm) nebo MET mutace nebo amplifikace; testování k potvrzení přítomnosti fúzních proteinů ALK, mutací ALK, amplifikace ALK nebo důkazu mutace nebo amplifikace MET pro účely způsobilosti musí být provedeno jako test s certifikací CLIA; ALK imunohistochemie může být použita jako náhrada za FISH u pacientů s IMT

• Stav onemocnění:

  • Fáze 1 (část A): Pacienti musí mít buď měřitelné a/nebo hodnotitelné onemocnění

  • Fáze 2 (část B): Pacienti s neuroblastomem musí mít prokázané onemocnění ALK+ buď s měřitelným a/nebo hodnotitelným onemocněním, jak je uvedeno níže:

    • Měřitelný nádor na zobrazení magnetickou rezonancí (MRI), počítačové tomografii (CT) nebo rentgenovém snímku získaném během 2 týdnů před zařazením do studie
    • Hodnotitelný nádor pomocí meta-jodbenzylguanidinového I 123 (MIBG) skenu a/nebo postižení kostní dřeně nádorovými buňkami pozorované při běžné morfologii
  • Fáze 2 (část C): Pacienti musí mít prokázané onemocnění ALK+ s měřitelným nebo hodnotitelným onemocněním
• Úroveň výkonnosti: Karnofsky >= 50 pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let); Poznámka: Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové léčby:

  • Myelosupresivní chemoterapie:

    • Solidní nádory: Pacienti se solidními nádory nesměli podstoupit chemoterapii do 3 týdnů od zařazení do této studie (6 týdnů, pokud předcházeli nitrosomočovinám)
    • Lymfom: Pacienti s lymfomem, u kterých došlo k relapsu během standardní udržovací léčby, jsou způsobilí v době relapsu; u pacientů s ALCL, u kterých dojde k relapsu během léčby cytotoxickou léčbou, musí od dokončení cytotoxické léčby uplynout alespoň 14 dní; Poznámka: Cytoredukce pomocí hydroxymočoviny může být zahájena a pokračovat až 24 hodin před zahájením léčby Crizotinibem
• Minimálně 7 dní od ukončení terapie růstovým faktorem
• Minimálně 7 dní od ukončení terapie biologickým přípravkem; u činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují; dobu trvání tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie
• Od předchozí léčby monoklonální protilátkou musí uplynout alespoň 7 dní nebo 3 poločasy, podle toho, co je delší.
• >= 2 týdny (týdny) pro lokální paliativní radiační terapii (XRT) (malý port); Od léčby terapeutickými dávkami MIBG musí uplynout >= 6 týdnů; Musí uplynout >= 6 měsíců, pokud předcházelo celkové ozáření těla (TBI), kraniospinální XRT nebo >= 50% ozáření pánve; Při jiném podstatném ozáření kostní dřeně (BM) muselo uplynout >= 6 týdnů

• Transplantace kostní dřeně/kmenových buněk nebo infuze bez TBI:

  • Část A1 nebo část C: Žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a od transplantace nebo infuze kmenových buněk musí uplynout >= 3 měsíce
  • Část A2, část A3 nebo část B: Žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a od transplantace nebo infuze kmenových buněk muselo uplynout >= 6 týdnů
• Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny
• Pacienti nesmějí být dříve léčeni Crizotinibem

• Pacienti v části A1 nebo části C studie:

  • U pacientů se solidními nádory nebo ALCL bez postižení kostní dřeně:

    • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3
    • Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček během 7 dnů před zařazením)
    • Hemoglobin >= 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek [RBC])

  • Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně:

    • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 750/mm^3
    • Počet krevních destiček >= 25 000/mm^3 (může dostávat transfuze krevních destiček)
    • Hemoglobin >= 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)
    • Není známo, že je refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček Transfuze jsou povoleny pro splnění kritérií krevních destiček i hemoglobinu; Poznámka: u pacientů se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně nelze hodnotit hematologickou toxicitu pro účely zvyšování dávky

• Pacienti způsobilí pro část A2, část A3 nebo část B studie musí pro zařazení splňovat níže uvedená hematologická kritéria:

  • Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 750/mm^3
  • Počet krevních destiček >= 25 000/mm^3 (může dostávat transfuze krevních destiček)
  • Hemoglobin >= 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)
  • Není známo, že by byla refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček Transfuze jsou povoleny pro splnění kritérií krevních destiček i hemoglobinu

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • 1 až < 2 roky: 0,6 mg/dl
  • 2 až < 6 let: 0,8 mg/dl
  • 6 až < 10 let: 1 mg/dl
  • 10 až < 13 let: 1,2 mg/dl
  • 13 až < 16 let: 1,5 mg/dl (muži), 1,4 mg/dl (ženy)
  • >= 16 let: 1,7 mg/dl (muži), 1,4 mg/dl (ženy)
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 110 U/l; pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Sérový albumin >= 2 g/dl
• Korigovaný QT interval (QTc) =< 480 msec
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas; souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle institucionálních směrnic
• Pacienti užívající formulaci tobolek musí být schopni tobolky spolknout; podávání vyživovací sondy je povoleno pacientům, kteří dostávají perorální roztok (OS)

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny; těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menarchálním období; muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody
• Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří během předchozích 7 dnů nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protinádorová léčiva, s výjimkou hydroxyurey pro pacienty s ALCL, nejsou způsobilí
• Jelikož je Crizotinib inhibitorem cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4), pacienti chronicky užívající léky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány CYP3A4 a s úzkými terapeutickými indexy včetně pimozidu, aripiprazolu, triazolamu, ergotaminu a halofantrinu, nejsou vhodní; místní použití těchto léků (pokud je to vhodné) je povoleno
• Pacienti chronicky užívající léky, které jsou známé silnými inhibitory CYP3A4 během 7 dnů před zařazením do studie, včetně, ale bez omezení na uvedené, ketokonazolu, itrakonazolu, mikonazolu, klarithromycinu, erythromycinu, ritonaviru, indinaviru, nelfinaviru, saquinaviru, amprenaviru, delavirdinu, zememu, nefazodovinu verapamil a grapefruitová šťáva nejsou způsobilé; lokální použití těchto léků (pokud je to vhodné), např. 2% ketokonazolový krém, je povolen
• Pacienti chronicky užívající léky, které jsou známými silnými induktory CYP3A4 během 12 dnů před zařazením do studie, včetně mimo jiné karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifabutinu, rifampinu, tipranaviru, ritonaviru a třezalky tečkované, nejsou způsobilí; místní použití těchto léků (pokud je to vhodné) je povoleno
• Pacienti se známou intersticiální fibrózou nebo intersticiálním plicním onemocněním nejsou způsobilí
• Pacienti se známou anamnézou infarktu myokardu nebo cerebrovaskulární příhody nejsou vhodní
• Pacienti s nádory centrálního nervového systému (CNS) nebo známými metastázami do CNS nejsou způsobilí; pacienti s anamnézou metastáz do CNS, kteří byli chirurgicky resekováni, jsou vhodní pouze v případě, že základní hodnocení neukáže žádné známky současných metastáz do CNS; pacienti s jakýmkoliv důkazem metastáz do CNS při výchozím hodnocení nejsou vhodní, bez ohledu na to, zda byly léze dříve léčeny a/nebo zda se zdají být stabilní
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí