Endoteliální účinky bazálního inzulínu: Detemir versus glargin

Diabetes mellitus je spojen s nápadně vysokým výskytem kardiovaskulárních příhod. To je pravděpodobně způsobeno rozšířeným poškozením cév v důsledku nekontrolované hyperglykémie a souvisejících rizikových faktorů. Endoteliální dysfunkce je všeobecně uznávána jako první krok v přirozené historii aterosklerózy. Proto je třeba vynaložit úsilí na pochopení její patogeneze a na nové strategie k prevenci nebo omezení jejího rozvoje. Vysoká koncentrace glukózy je jedním z nejškodlivějších faktorů, které negativně ovlivňují funkci endoteliálních buněk. Prostřednictvím klasických drah poškození (včetně oxidačního stresu, aktivace PKC a MAP kinázy a akumulace AGE) hyperglykémie brání homeostáze vaskulární endoteliální vrstvy. Kromě toho, že hyperglykémie podporuje poškození endoteliálních buněk, brání také regeneraci endotelu negativní modulací endoteliálních progenitorových buněk (EPC) [1]. EPC jsou buňky derivované z kostní dřeně schopné diferenciace na zralé endoteliální buňky a repopulaci poškozené endoteliální vrstvy, čímž přispívají k udržení endoteliální homeostázy [2]. V souladu s tím je hladina EPC přímo korelována s měřením funkce endotelu [3]. Za přítomnosti kardiovaskulárních rizikových faktorů se snižuje množství cirkulujících EPC a hladina EPC je považována za biomarker vaskulárního zdraví, což je negativně spojeno s měřením kardiovaskulárního rizika a s rozsahem vaskulárního poškození [4]. Nejdůležitější je, že deplece EPC předpovídá kardiovaskulární příhody nezávisle na rizikových faktorech a dalších relevantních tvrdých ukazatelích, jako je funkce levé komory [5]. Ve skutečnosti řada klinických a experimentálních studií naznačuje, že změny EPC přispívají k patogenezi kardiovaskulárních onemocnění a prakticky všech diabetických komplikací [6]. V tomto světle se aktivně hledají způsoby, jak rozšířit skupinu EPC: například byla studována modulace EPC, aby se prokázaly pleiotropní účinky vaskuloprotektivních léků, jako jsou statiny, glitazony a ACE inhibitory (přehled v [7]. Diabetes je spojen s hlubokou deplecí cirkulujících EPC, což souvisí s metabolickou kontrolou (jak HbA1c, tak glukózou nalačno), adipozitou a průvodními rizikovými faktory [8, 9]. Krátkodobá a dlouhodobá kontrola glykémie je pravděpodobně jedním z nejdůležitějších determinantů EPC poolu u diabetu. Ve skutečnosti bylo prokázáno, že konečné produkty pokročilé glykace (AGE) mají škodlivé účinky na EPC in vitro [10]. Prokázali jsme také, že počet a funkce EPC poskytují cenný marker vaskulárního poškození jak u zdravých jedinců, tak u pacientů s diabetem 2. typu [11, 12]. Je zajímavé, že mírná deplece EPC je přítomna také u prediabetických stavů [13], což je pozorování, které posiluje vazbu mezi metabolismem glukózy a biologií EPC. Korekce hyperglykémie inzulinem má potenciál obnovit cirkulující EPC pool, pravděpodobně prostřednictvím mobilizace z kostní dřeně. Ve skutečnosti jsme ukázali, že experimentální hyperglykémie (diabetes vyvolaný streptozotocinem) zhoršuje ischemií indukovanou EPC mobilizaci, která je korigována bazální inzulínovou terapií [13]. Příznivé účinky intenzifikace antidiabetické léčby byly doloženy v krátkodobé studii u lidí [14], ale mechanismy odpovědné za tento účinek nejsou zcela známy. Jedním z domnělých mechanismů je stimulace produkce oxidu dusnatého uvnitř mikroprostředí kostní dřeně. To je v souladu s jedním naším nedávným pozorováním, že inzulín skutečně stimuluje produkci NO [15]. V kostní dřeni následuje aktivace MMP9, štěpení membránově vázaného ligandu c-kit, který naopak oslabuje interakce buňka-matrix a spouští mobilizaci EPC [16]. V současné době není známo, zda je tento jev zprostředkován inzulínem per se nebo snížením plazmatické glukózy a zda existují rozdíly mezi inzulínovými formulacemi. Aby mohl inzulin působit na centrální EPC kompartment (kostní dřeň), potřebuje dosáhnout mikroprostředí kostní dřeně v dostatečně vysokých koncentracích, což je cíl, kterého lze dosáhnout přednostně se specifickými analogy inzulinu, jako je inzulin detemir.

Bylo navrženo, že zvýšení hmotnosti, které následuje po zahájení inzulinové terapie, může mít negativní vliv na hlavní kardiovaskulární výsledky. V souvislosti s tímto pojmem nejen že EPC pool odráží globální kardiometabolický profil, ale také negativně souvisí s viscerální adipozitou [4]. Na myším modelu obezity a diabetu jsou generace a funkce EPC hluboce změněny [17], přičemž se předpokládá, že tento účinek mohou zprostředkovat leptin a další adipokiny [18]. Čistá modulace EPC inzulinovou terapií tedy může vyplývat z rovnováhy mezi mobilizací dřeně a negativním dopadem zvýšené adipozity. Proto použití hmotnostně neutrálního inzulínu, jako je inzulín detemir, může poskytnout další výhody při zvýšení EPC poolu.

Návrh studie Randomizovaná zkřížená studie porovnávající inzulín detemir a inzulín glargin přidaný k současnému perorálnímu antidiabetickému režimu u špatně kontrolovaných (HbA1c≥8,5 %) pacientů s diabetem 2. typu s kardiovaskulárním onemocněním.

Křížený design umožní kontrolu předchozí léčby a poskytne důkladnější srovnání mezi dvěma zkoumanými léčbami.

Nábor a randomizace bude probíhat po dobu 6 měsíců.

1. Bazální měření (v čase nula)
2. Randomizace pro příjem inzulínu detemir nebo glargin (v čase nula)
3. První 3 měsíce léčby
4. Průběžná měření reklamy (po 3 měsících)
5. Přejděte na jiný inzulín na 3 měsíce
6. Závěrečná měření (po 6 měsících) Počáteční výsledky budou k dispozici mezi 6 a 12 měsíci od začátku studie, v závislosti na době potřebné pro nábor.

Výpadek v případě akutních onemocnění nebo infekce, akutních kardiovaskulárních příhod nebo hospitalizace během studijního období. Očekávaná míra opuštění <10 %.

Protokol léčby Bude implementován protokol podobný protokolu popsanému v [19]. K současným perorálním lékům snižujícím hladinu glukózy bude přidán subkutánní inzulin detemir nebo inzulin glargin podávaný jednou denně. Dávky perorálních látek zůstanou během období studie nezměněny. Na základě samostatně změřených hladin plazmatické glukózy nalačno (průměrné záznamy ze 3 po sobě jdoucích dnů) budou titrovány dávky inzulínu s cílem dosáhnout koncentrací nalačno <110 mg/dl. Počáteční denní dávka bude 10 U a poté bude titrována individuálně podle kliniky nebo telefonických kontaktů na týdenní bázi pomocí algoritmu popsaného v [19]. HbA1c bude měřen na konci 3měsíčního léčebného období. Při přechodu z jednoho na druhý inzulínový režim budou aktuální denní jednotky inzulínu zachovány a poté podle potřeby znovu titrovány