Endotheliale Wirkungen von Basalinsulin: Detemir versus Glargin

Diabetes mellitus ist mit einer auffallend hohen Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse verbunden. Dies ist wahrscheinlich auf die weit verbreitete Gefäßschädigung durch unkontrollierte Hyperglykämie und damit verbundene Risikofaktoren zurückzuführen. Die endotheliale Dysfunktion wird allgemein als der erste Schritt in der natürlichen Geschichte der Atherosklerose anerkannt. Daher sind Anstrengungen zum Verständnis seiner Pathogenese und zu neuen Strategien zur Verhinderung oder Begrenzung seiner Entwicklung angebracht. Eine hohe Glukosekonzentration ist einer der nachteiligsten Faktoren, die die Funktion der Endothelzellen negativ beeinflussen. Durch die klassischen Schädigungswege (einschließlich oxidativem Stress, PKC- und MAP-Kinase-Aktivierung und AGE-Akkumulation) behindert Hyperglykämie die Homöostase der vaskulären Endothelschicht. Hyperglykämie begünstigt nicht nur die Endothelzellschädigung, sondern verhindert auch die Endothelregeneration, indem sie die endothelialen Vorläuferzellen (EPCs) negativ moduliert [1]. EPCs sind aus dem Knochenmark stammende Zellen, die in der Lage sind, sich zu reifen Endothelzellen zu differenzieren und die beschädigte Endothelschicht wieder zu bevölkern, wodurch sie zur Aufrechterhaltung der Endothelhomöostase beitragen [2]. Konsequenterweise korreliert der EPC-Level direkt mit der gemessenen Endothelfunktion [3]. Der Pool zirkulierender EPCs ist bei Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren reduziert, und der EPC-Spiegel gilt als Biomarker der Gefäßgesundheit, der negativ mit Messungen des kardiovaskulären Risikos und mit dem Ausmaß der Gefäßschädigung assoziiert ist [4]. Am wichtigsten ist, dass die EPC-Depletion kardiovaskuläre Ereignisse unabhängig von Risikofaktoren und anderen relevanten harten Messgrößen wie der linksventrikulären Funktion vorhersagt [5]. Tatsächlich weisen eine Reihe klinischer und experimenteller Studien darauf hin, dass Veränderungen der EPCs zur Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und praktisch allen diabetischen Komplikationen beitragen [6]. Vor diesem Hintergrund werden Wege zur Erweiterung des EPC-Pools aktiv verfolgt: Beispielsweise wurde die Modulation von EPCs untersucht, um die pleiotropen Wirkungen von vaskuloprotektiven Medikamenten wie Statinen, Glitazonen und ACE-Hemmern zu demonstrieren (Übersicht in [7]. Diabetes ist mit einer starken Abnahme zirkulierender EPCs verbunden, die mit der metabolischen Kontrolle (sowohl HbA1c als auch Nüchternglukose), Adipositas und begleitenden Risikofaktoren zusammenhängt [8, 9]. Die kurz- und langfristige glykämische Kontrolle ist wahrscheinlich eine der wichtigsten Determinanten des EPC-Pools bei Diabetes. Tatsächlich wurde gezeigt, dass Advanced Glycation Endproducts (AGEs) in vitro schädliche Wirkungen auf EPCs ausüben [10]. Wir haben auch gezeigt, dass die Anzahl und Funktion von EPCs sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes einen wertvollen Marker für Gefäßschäden darstellen [11, 12]. Interessanterweise ist auch in prädiabetischen Zuständen ein leichter EPC-Mangel vorhanden [13], eine Beobachtung, die die Verbindung zwischen dem Glukosestoffwechsel und der EPC-Biologie stärkt. Die Korrektur einer Hyperglykämie mit Insulin hat das Potenzial, den zirkulierenden EPC-Pool wiederherzustellen, wahrscheinlich durch Mobilisierung aus dem Knochenmark. Tatsächlich haben wir gezeigt, dass experimentelle Hyperglykämie (Streptozotocin-induzierter Diabetes) die Ischämie-induzierte EPC-Mobilisierung beeinträchtigt, die durch Basalinsulintherapie korrigiert wird [13]. Die günstigen Effekte einer antidiabetischen Therapieintensivierung wurden in einer Kurzzeitstudie am Menschen belegt [14], die dafür verantwortlichen Mechanismen sind jedoch unvollständig verstanden. Ein mutmaßlicher Mechanismus ist die Stimulierung der Stickoxidproduktion innerhalb der Mikroumgebung des Knochenmarks. Dies steht im Einklang mit einer neueren Beobachtung von uns, dass Insulin tatsächlich die Produktion von NO stimuliert [15]. Im Knochenmark folgt darauf die Aktivierung von MMP9, die Spaltung des membrangebundenen c-kit-Liganden, was wiederum die Zell-Matrix-Interaktionen schwächt und die EPC-Mobilisierung auslöst [16]. Es ist derzeit nicht bekannt, ob dieses Phänomen durch Insulin per se oder durch die Verringerung der Plasmaglukose vermittelt wird und ob es Unterschiede zwischen den Insulinformulierungen gibt. Wahrscheinlich muss Insulin, um auf das zentrale EPC-Kompartiment (Knochenmark) zu wirken, die Mikroumgebung des Knochenmarks in ausreichend hohen Konzentrationen erreichen, ein Ziel, das vorzugsweise mit spezifischen Insulinanaloga wie Insulindetemir erreicht werden könnte.

Es wurde vermutet, dass eine Gewichtszunahme nach Beginn einer Insulintherapie negative Auswirkungen auf wichtige kardiovaskuläre Ergebnisse haben kann. Im Zusammenhang mit dieser Vorstellung spiegelt der EPC-Pool nicht nur das globale kardiometabolische Profil wider, sondern steht auch in negativem Zusammenhang mit viszeraler Adipositas [4]. In einem Mausmodell für Fettleibigkeit und Diabetes sind die Erzeugung und Funktion von EPC grundlegend verändert [17], während vermutet wurde, dass Leptin und andere Adipokine diesen Effekt vermitteln könnten [18]. Daher kann die Nettomodulation von EPCs durch Insulintherapie aus dem Gleichgewicht zwischen Markmobilisierung und den negativen Auswirkungen einer erhöhten Adipositas resultieren. Daher kann die Verwendung eines gewichtsneutralen Insulins, wie z. B. Insulin Detemir, zusätzliche Vorteile bei der Erhöhung des EPC-Pools bieten.

Studiendesign Randomisierte Cross-Over-Studie zum Vergleich von Insulindetemir und Insulin Glargin zusätzlich zu einem aktuellen oralen Antidiabetikum bei schlecht eingestellten Patienten (HbA1c≥8,5 %) Typ-2-Diabetiker mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Das Crossover-Design wird es ermöglichen, die vorherige Behandlung zu kontrollieren und einen gründlicheren Vergleich zwischen den beiden untersuchten Behandlungen zu ermöglichen.

Die Rekrutierung und Randomisierung erfolgt über einen Zeitraum von 6 Monaten.

1. Basalmessungen (zum Zeitpunkt Null)
2. Randomisierung zum Erhalt von Insulin Detemir oder Glargin (zum Zeitpunkt Null)
3. Die ersten 3 Monate der Behandlung
4. Ad-Interim-Messungen (nach 3 Monaten)
5. Umstellung auf das andere Insulin für 3 Monate
6. Abschließende Messungen (nach 6 Monaten) Die ersten Ergebnisse werden zwischen 6 und 12 Monaten nach Beginn der Studie verfügbar sein, abhängig von der Zeit, die für die Rekrutierung benötigt wird.

Abbruch bei akuten Erkrankungen oder Infektionen, akuten kardiovaskulären Ereignissen oder Krankenhausaufenthalt während der Studienzeit. Erwartete Drop-out-Rate < 10 %.

Behandlungsprotokoll Ein Protokoll ähnlich dem von [19] beschriebenen wird implementiert. Einmal täglich subkutan verabreichtes Insulin detemir oder Insulin glargin wird den derzeitigen oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln hinzugefügt. Die Dosen der oralen Wirkstoffe bleiben während des Studienzeitraums unverändert. Basierend auf selbst gemessenen Nüchtern-Plasmaglukosespiegeln (durchschnittliche Aufzeichnungen von 3 aufeinanderfolgenden Tagen) werden die Insulindosen titriert, wobei eine Nüchternkonzentration von < 110 mg/dl angestrebt wird. Die anfängliche Tagesdosis beträgt 10 E und wird dann wöchentlich individuell durch Klinik- oder Telefonkontakte unter Verwendung des in [19] beschriebenen Algorithmus titriert. HbA1c wird am Ende des 3-monatigen Behandlungszeitraums gemessen. Beim Wechsel von der einen zur anderen Insulinbehandlung werden die aktuellen täglichen Insulineinheiten beibehalten und dann bei Bedarf neu titriert