Endoteleffekter av basalinsulin: Detemir Versus Glargine

Diabetes mellitus är förknippat med en slående hög förekomst av kardiovaskulära händelser. Detta beror sannolikt på den utbredda vaskulära skadan på grund av okontrollerad hyperglykemi och associerade riskfaktorer. Endoteldysfunktion är allmänt erkänd som det första steget i åderförkalkningens naturliga historia. Därför är ansträngningar förtjänta för att förstå dess patogenes och till nya strategier för att förhindra eller begränsa dess utveckling. Hög glukoskoncentration är en av de mest skadliga faktorerna som negativt påverkar endotelcellernas funktion. Genom de klassiska skadevägarna (inklusive oxidativ stress, PKC- och MAP-kinasaktivering och AGE-ackumulering) hämmar hyperglykemi homeostasen i det vaskulära endotelskiktet. Förutom att gynna skada på endotelceller, förhindrar hyperglykemi även endotelregenerering genom att negativt modulera endotelceller (EPC) [1]. EPC: er är benmärgshärledda celler som kan differentiera till mogna endotelceller och återbefolka det skadade endotelskiktet, vilket bidrar till att upprätthålla endotelial homeostas [2]. Konsekvent är EPC-nivån direkt korrelerad till uppmätt endotelfunktion [3]. Poolen av cirkulerande EPC reduceras i närvaro av kardiovaskulära riskfaktorer, och EPC-nivån anses vara en biomarkör för vaskulär hälsa, vilket är negativt förknippat med mått på kardiovaskulär risk och med omfattningen av vaskulär skada [4]. Viktigast av allt är att EPC-utarmning förutsäger kardiovaskulära händelser oberoende av riskfaktorer och andra relevanta hårda åtgärder, såsom vänsterkammarfunktion [5]. Faktum är att ett antal kliniska och experimentella studier indikerar att förändringar i EPC bidrar till patogenesen av hjärt-kärlsjukdomar och av praktiskt taget alla diabetiska komplikationer [6]. I detta ljus eftersträvas aktivt sätt att utöka EPC-poolen: till exempel har modulering av EPC studerats för att påvisa de pleiotropa effekterna av vaskuloprotektiva läkemedel, såsom statiner, glitazoner och ACE-hämmare (granskas i [7]. Diabetes är förknippat med en djupgående utarmning av cirkulerande EPC, vilket är relaterat till den metabola kontrollen (både HbA1c och fasteglukos), fett och åtföljande riskfaktorer [8, 9]. Kort- och långsiktig glykemisk kontroll är förmodligen en av de viktigaste bestämningsfaktorerna för EPC-poolen vid diabetes. Egentligen har avancerade glykeringsslutprodukter (AGE) visat sig ha skadliga effekter på EPC in vitro [10]. Vi har också visat att antalet och funktionen hos EPC ger en värdefull markör för vaskulär skada hos både friska försökspersoner och hos typ 2-diabetespatienter [11, 12]. Intressant nog är en mild EPC-utarmning också närvarande i prediabetiska tillstånd [13], en observation som stärker kopplingen mellan glukosmetabolism och EPC-biologi. Korrigering av hyperglykemi med insulin har potential att återställa den cirkulerande EPC-poolen, troligen genom mobilisering från benmärg. Faktum är att vi har visat att experimentell hyperglykemi (streptozotocin-inducerad diabetes) försämrar ischemi-inducerad EPC-mobilisering, vilket korrigeras genom basal insulinbehandling [13]. De gynnsamma effekterna av intensifiering av antidiabetisk terapi har bevisats i en korttidsstudie på människor [14], men de mekanismer som är ansvariga för denna effekt är ofullständigt förstått. En förmodad mekanism är stimulering av kväveoxidproduktion inuti benmärgens mikromiljö. Detta är i överensstämmelse med en nyligen observation av vår att insulin verkligen stimulerar produktionen av NO [15]. I benmärgen följs detta av aktivering av MMP9, klyvning av membranbunden c-kit-ligand, vilket i sin tur försvagar cell-matris-interaktioner och utlöser EPC-mobilisering [16]. Det är för närvarande okänt om detta fenomen förmedlas av insulin i sig eller genom reduktion av plasmaglukos, och om det finns skillnader mellan insulinformuleringar. För att verka på det centrala EPC-facket (benmärg) måste insulin troligen nå märgmikromiljön i tillräckligt höga koncentrationer, ett mål som helst skulle kunna uppnås med specifika insulinanaloger, såsom insulin detemir.

Det har föreslagits att viktökning, som följer efter påbörjad insulinbehandling, kan ha negativa effekter på allvarliga kardiovaskulära utfall. Relaterat till denna uppfattning återspeglar inte bara EPC-poolen den globala kardiometaboliska profilen, utan den är också negativt relaterad till visceral adiposity [4]. I en musmodell av fetma och diabetes är generering och funktion av EPC djupt förändrade [17], medan det har föreslagits att leptin och andra adipokiner kan mediera denna effekt [18]. Nettomoduleringen av EPC:er genom insulinterapi kan följaktligen vara ett resultat av balansen mellan märgmobilisering och den negativa effekten av ökad fetthalt. Därför kan användningen av ett viktneutralt insulin, såsom insulin detemir, ge ytterligare fördelar för att öka EPC-poolen.

Studiedesign Randomiserad cross-over-studie som jämför insulin detemir och insulin glargin som lagts till nuvarande orala antidiabetikaregim i dåligt kontrollerade (HbA1c≥8,5%) typ 2-diabetespatienter med hjärt-kärlsjukdom.

Crossover-designen gör det möjligt att kontrollera för tidigare behandling och ge en mer grundlig jämförelse mellan de två behandlingarna som undersöks.

Rekrytering och randomisering kommer att ske under 6 månader.

1. Basalmätningar (vid tidpunkt noll)
2. Randomisering för att få insulin detemir eller glargin (vid tidpunkten noll)
3. Första 3 månaderna av behandlingen
4. Annonsinterimsmått (vid 3 månader)
5. Byt till det andra insulinet i 3 månader
6. Slutliga mätningar (vid 6 månader) Initiala resultat kommer att finnas tillgängliga mellan 6 och 12 månader från början av studien, beroende på tid som behövs för rekrytering.

Avhopp vid akuta sjukdomar eller infektioner, akuta kardiovaskulära händelser eller sjukhusvistelse under studieperioden. Förväntat avhopp <10 %.

Behandlingsprotokoll Ett protokoll liknande det som beskrivs av [19] kommer att implementeras. En gång dagligen subkutant insulin detemir eller insulin glargin kommer att läggas till nuvarande orala glukossänkande läkemedel. Doserna av orala medel kommer att förbli oförändrade under studieperioden. Baserat på självuppmätta plasmaglukosnivåer vid fastande (genomsnittliga registreringar från 3 dagar i följd), kommer insulindoserna att titreras, med sikte på fastekoncentrationer på <110 mg/dl. Den dagliga startdosen kommer att vara 10 U och sedan titreras individuellt av kliniken eller telefonkontakter på veckobasis, med hjälp av algoritmen som beskrivs i [19]. HbA1c kommer att mätas i slutet av den 3-månaders behandlingsperioden. Om du växlar från den ena till den andra insulinkuren kommer nuvarande dagliga insulinenheter att bibehållas och sedan titreras om vid behov