Effets endothéliaux de l'insuline basale : détémir versus glargine

Le diabète sucré est associé à une incidence étonnamment élevée d'événements cardiovasculaires. Cela est probablement attribuable aux lésions vasculaires généralisées dues à une hyperglycémie incontrôlée et aux facteurs de risque associés. La dysfonction endothéliale est universellement reconnue comme la première étape de l'histoire naturelle de l'athérosclérose. Par conséquent, des efforts sont mérités pour comprendre sa pathogenèse et élaborer de nouvelles stratégies pour prévenir ou limiter son développement. Une concentration élevée de glucose est l'un des facteurs les plus néfastes qui affectent négativement la fonction des cellules endothéliales. Par les voies de dégradation classiques (y compris le stress oxydatif, l'activation des PKC et des MAP kinases et l'accumulation d'AGE), l'hyperglycémie entrave l'homéostasie de la couche endothéliale vasculaire. En plus de favoriser les dommages aux cellules endothéliales, l'hyperglycémie empêche également la régénération endothéliale en modulant négativement les cellules progénitrices endothéliales (EPC) [1]. Les EPC sont des cellules dérivées de la moelle osseuse capables de se différencier en cellules endothéliales matures et de repeupler la couche endothéliale endommagée, contribuant ainsi au maintien de l'homéostasie endothéliale [2]. De manière constante, le niveau d'EPC est directement corrélé à la mesure de la fonction endothéliale [3]. Le pool d'EPC circulants est réduit en présence de facteurs de risque cardiovasculaire, et le niveau d'EPC est considéré comme un biomarqueur de la santé vasculaire, qui est négativement associé aux mesures du risque cardiovasculaire et à l'étendue des lésions vasculaires [4]. Plus important encore, la déplétion de l'EPC prédit les événements cardiovasculaires indépendamment des facteurs de risque et d'autres mesures rigoureuses pertinentes, telles que la fonction ventriculaire gauche [5]. En fait, un certain nombre d'études cliniques et expérimentales indiquent que les altérations des CPE contribuent à la pathogenèse des maladies cardiovasculaires et de pratiquement toutes les complications du diabète [6]. Dans cette optique, les moyens d'élargir le pool d'EPC sont activement recherchés : par exemple, la modulation des EPC a été étudiée pour démontrer les effets pléiotropes des médicaments vasculoprotecteurs, tels que les statines, les glitazones et les inhibiteurs de l'ECA (revue dans [7]. Le diabète est associé à une déplétion profonde des CPE circulantes, qui est liée au contrôle métabolique (à la fois HbA1c et glycémie à jeun), à l'adiposité et aux facteurs de risque concomitants [8, 9]. Le contrôle glycémique à court et à long terme est probablement l'un des déterminants les plus importants du pool d'EPC dans le diabète. En fait, il a été démontré que les produits finaux de glycation avancée (AGE) exercent des effets néfastes sur les EPC in vitro [10]. Nous avons également démontré que le nombre et la fonction des CPE constituent un marqueur précieux des lésions vasculaires chez les sujets sains et chez les patients diabétiques de type 2 [11, 12]. Fait intéressant, une légère déplétion en EPC est également présente dans les états pré-diabétiques [13], une observation qui renforce le lien entre le métabolisme du glucose et la biologie de l'EPC. La correction de l'hyperglycémie avec de l'insuline a le potentiel de restaurer le pool d'EPC circulant, probablement par la mobilisation de la moelle osseuse. En effet, nous avons montré que l'hyperglycémie expérimentale (diabète induit par la streptozotocine) altère la mobilisation de l'EPC induite par l'ischémie, qui est corrigée par l'insulinothérapie basale [13]. Les effets favorables de l'intensification du traitement antidiabétique ont été démontrés dans une étude à court terme chez l'homme [14], mais les mécanismes responsables de cet effet ne sont pas complètement compris. Un mécanisme putatif est la stimulation de la production d'oxyde nitrique à l'intérieur du microenvironnement de la moelle osseuse. Ceci est conforme à une de nos observations récentes selon laquelle l'insuline stimule effectivement la production de NO [15]. Dans la moelle osseuse, ceci est suivi par l'activation de MMP9, le clivage du ligand c-kit lié à la membrane, qui, à son tour, affaiblit les interactions cellule-matrice et déclenche la mobilisation de l'EPC [16]. On ignore actuellement si ce phénomène est médié par l'insuline en soi ou par la réduction du glucose plasmatique, et s'il existe des différences entre les formulations d'insuline. Vraisemblablement, pour agir sur le compartiment central de l'EPC (moelle osseuse), l'insuline doit atteindre le microenvironnement médullaire à des concentrations suffisamment élevées, un objectif qui pourrait être atteint de préférence avec des analogues spécifiques de l'insuline, comme l'insuline détémir.

Il a été suggéré que le gain de poids, qui suit le début de l'insulinothérapie, peut exercer des effets négatifs sur les principaux résultats cardiovasculaires. En relation avec cette notion, non seulement le pool d'EPC reflète le profil cardiométabolique global, mais il est également négativement lié à l'adiposité viscérale [4]. Dans un modèle murin d'obésité et de diabète, la génération et la fonction de l'EPC sont profondément altérées [17], alors qu'il a été suggéré que la leptine et d'autres adipokines pourraient médier cet effet [18]. Par conséquent, la modulation nette des CPE par l'insulinothérapie peut résulter de l'équilibre entre la mobilisation de la moelle et l'impact négatif de l'augmentation de l'adiposité. Par conséquent, l'utilisation d'une insuline neutre en termes de poids, telle que l'insuline détémir, peut apporter des avantages supplémentaires en augmentant le pool d'EPC.

Conception de l'étude Essai croisé randomisé comparant l'insuline détémir et l'insuline glargine ajoutées au traitement antidiabétique oral actuel chez les patients mal contrôlés (HbA1c≥8,5 %) patients diabétiques de type 2 atteints de maladies cardiovasculaires.

La conception croisée permettra de contrôler le traitement précédent et de fournir une comparaison plus approfondie entre les deux traitements à l'étude.

Le recrutement et la randomisation seront effectués pendant 6 mois.

1. Mesures basales (au temps zéro)
2. Randomisation pour recevoir l'insuline détémir ou glargine (au temps zéro)
3. 3 premiers mois de traitement
4. Mesures provisoires (à 3 mois)
5. Passer à l'autre insuline pendant 3 mois
6. Mesures finales (à 6 mois) Les premiers résultats seront disponibles entre 6 et 12 mois à compter du début de l'étude, en fonction du temps nécessaire au recrutement.

Abandon en cas de maladie ou d'infection aiguë, d'événement cardiovasculaire aigu ou d'hospitalisation pendant la période d'étude. Taux d'abandon attendu <10 %.

Protocole de traitement Un protocole similaire à celui décrit par [19] sera mis en place. L'insuline détémir ou l'insuline glargine sous-cutanée une fois par jour sera ajoutée aux hypoglycémiants oraux actuels. Les doses d'agents oraux resteront inchangées pendant la période d'étude. Sur la base des niveaux de glycémie à jeun auto-mesurés (enregistrements moyens de 3 jours consécutifs), les doses d'insuline seront titrées, visant des concentrations à jeun <110 mg/dl. La dose quotidienne initiale sera de 10 U, puis titrée individuellement par des contacts cliniques ou téléphoniques sur une base hebdomadaire, en utilisant l'algorithme décrit dans [19]. L'HbA1c sera mesurée à la fin de la période de traitement de 3 mois. En passant de l'un à l'autre régime d'insuline, les unités d'insuline quotidiennes actuelles seront maintenues puis re-titrées si nécessaire