Endotheliale effecten van basale insuline: Detemir versus Glargine

Diabetes mellitus wordt in verband gebracht met een opvallend hoge incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen. Dit is waarschijnlijk toe te schrijven aan de wijdverspreide vasculaire schade als gevolg van ongecontroleerde hyperglykemie en bijbehorende risicofactoren. Endotheeldisfunctie wordt algemeen erkend als de eerste stap in het natuurlijke beloop van atherosclerose. Daarom zijn inspanningen verdiend om de pathogenese ervan te begrijpen en om nieuwe strategieën te ontwikkelen om de ontwikkeling ervan te voorkomen of te beperken. Een hoge glucoseconcentratie is een van de meest schadelijke factoren die de endotheelcelfunctie negatief beïnvloeden. Via de klassieke schaderoutes (waaronder oxidatieve stress, PKC- en MAP-kinase-activering en AGE-accumulatie) belemmert hyperglykemie de homeostase van de vasculaire endotheliale laag. Naast het bevorderen van endotheelcelbeschadiging, voorkomt hyperglykemie ook endotheelregeneratie door endotheliale progenitorcellen (EPC's) negatief te moduleren [1]. EPC's zijn van beenmerg afgeleide cellen die in staat zijn om te differentiëren tot volgroeide endotheelcellen en de beschadigde endotheellaag opnieuw te bevolken, waardoor ze bijdragen aan het behoud van endotheliale homeostase [2]. Consequent is het EPC-niveau direct gecorreleerd aan de gemeten endotheliale functie [3]. De pool van circulerende EPC's wordt verminderd in aanwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren, en het EPC-niveau wordt beschouwd als een biomarker van vasculaire gezondheid, wat negatief geassocieerd is met metingen van cardiovasculair risico en met de omvang van vasculaire schade [4]. Het belangrijkste is dat EPC-depletie cardiovasculaire gebeurtenissen voorspelt, onafhankelijk van risicofactoren en andere relevante harde metingen, zoals de linkerventrikelfunctie [5]. In feite geven een aantal klinische en experimentele onderzoeken aan dat veranderingen in EPC's bijdragen aan de pathogenese van hart- en vaatziekten en van vrijwel alle diabetische complicaties [6]. In dit licht wordt actief gezocht naar manieren om de EPC-pool uit te breiden: zo is modulatie van EPC's bestudeerd om de pleiotrope effecten van vasculoprotectieve geneesmiddelen, zoals statines, glitazonen en ACE-remmers, aan te tonen (besproken in [7]. Diabetes wordt in verband gebracht met een ernstige uitputting van circulerende EPC's, die verband houdt met de metabole controle (zowel HbA1c als nuchtere glucose), adipositas en bijkomende risicofactoren [8, 9]. Glykemische controle op korte en lange termijn is waarschijnlijk een van de belangrijkste determinanten van de EPC-pool bij diabetes. In feite is aangetoond dat geavanceerde glycatie-eindproducten (AGE's) schadelijke effecten hebben op EPC's in vitro [10]. We hebben ook aangetoond dat het aantal en de functie van EPC's een waardevolle marker zijn voor vasculaire schade bij zowel gezonde proefpersonen als bij patiënten met diabetes type 2 [11, 12]. Interessant is dat een milde EPC-depletie ook aanwezig is in pre-diabetische toestanden [13], een waarneming die de link tussen glucosemetabolisme en EPC-biologie versterkt. Correctie van hyperglykemie met insuline heeft het potentieel om de circulerende EPC-pool te herstellen, waarschijnlijk door mobilisatie vanuit het beenmerg. We hebben zelfs aangetoond dat experimentele hyperglykemie (streptozotocine-geïnduceerde diabetes) de door ischemie geïnduceerde EPC-mobilisatie verslechtert, wat wordt gecorrigeerd door basale insulinetherapie [13]. De gunstige effecten van intensivering van antidiabetische therapie zijn onderbouwd in een kortetermijnstudie bij mensen [14], maar de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor dit effect zijn onvolledig begrepen. Een vermeend mechanisme is het stimuleren van de productie van stikstofmonoxide in de micro-omgeving van het beenmerg. Dit komt overeen met een recente waarneming van ons dat insuline inderdaad de productie van NO stimuleert [15]. In het beenmerg wordt dit gevolgd door activering van MMP9, splitsing van membraangebonden c-kit-ligand, wat op zijn beurt cel-matrix-interacties verzwakt en EPC-mobilisatie in gang zet [16]. Het is momenteel niet bekend of dit fenomeen wordt gemedieerd door insuline op zich of door verlaging van plasmaglucose, en of er verschillen zijn tussen insulineformuleringen. Waarschijnlijk moet insuline, om in te werken op het centrale EPC-compartiment (beenmerg), de micro-omgeving van het merg bereiken met voldoende hoge concentraties, een doel dat bij voorkeur kan worden bereikt met specifieke insuline-analogen, zoals insuline detemir.

Er is gesuggereerd dat gewichtstoename, die volgt op het starten van insulinetherapie, negatieve effecten kan hebben op belangrijke cardiovasculaire uitkomsten. Gerelateerd aan deze notie weerspiegelt niet alleen de EPC-pool het globale cardiometabolische profiel, maar het is ook negatief gerelateerd aan viscerale adipositas [4]. In een muismodel van obesitas en diabetes zijn de generatie en functie van EPC ingrijpend veranderd [17], terwijl is gesuggereerd dat leptine en andere adipokines dit effect kunnen mediëren [18]. Daarom kan de netto modulatie van EPC's door insulinetherapie het gevolg zijn van de balans tussen beenmergmobilisatie en de negatieve impact van verhoogde adipositas. Daarom kan het gebruik van een gewichtsneutrale insuline, zoals insuline detemir, extra voordelen opleveren bij het vergroten van de EPC-pool.

Onderzoeksopzet Gerandomiseerde cross-over studie waarin insuline detemir en insuline glargine, toegevoegd aan het huidige orale antidiabetische regime, werden vergeleken bij slecht gecontroleerde (HbA1c≥8,5%) type 2 diabetespatiënten met hart- en vaatziekten.

Het crossover-ontwerp maakt controle mogelijk voor eerdere behandelingen en zorgt voor een meer grondige vergelijking tussen de twee onderzochte behandelingen.

Werving en randomisatie vinden gedurende 6 maanden plaats.

1. Basale metingen (op tijdstip nul)
2. Randomisatie om insuline detemir of glargine te krijgen (op tijdstip nul)
3. Eerste 3 maanden behandeling
4. Tussentijdse metingen (na 3 maanden)
5. Schakel over op de andere insuline gedurende 3 maanden
6. Eindmetingen (na 6 maanden) De eerste resultaten zullen beschikbaar zijn tussen 6 en 12 maanden vanaf het begin van het onderzoek, afhankelijk van de tijd die nodig is voor de werving.

Uitval in geval van acute ziekte of infectie, acute cardiovasculaire gebeurtenissen of ziekenhuisopname tijdens de studieperiode. Verwacht uitvalpercentage <10%.

Behandelprotocol Er zal een vergelijkbaar protocol worden geïmplementeerd als beschreven door [19]. Eenmaal daags subcutane insuline detemir of insuline glargine zal worden toegevoegd aan de huidige orale glucoseverlagende geneesmiddelen. Doses van orale middelen blijven tijdens de onderzoeksperiode ongewijzigd. Op basis van zelf gemeten nuchtere plasmaglucosespiegels (gemiddelde gegevens van 3 opeenvolgende dagen), worden de insulinedoses getitreerd, waarbij wordt gestreefd naar nuchtere concentraties van <110 mg/dl. De dagelijkse startdosis is 10 E en wordt vervolgens wekelijks individueel getitreerd door contactpersonen in de kliniek of telefonisch, met behulp van het algoritme beschreven in [19]. HbA1c wordt gemeten aan het einde van de behandelperiode van 3 maanden. Bij het overschakelen van het ene naar het andere insulineregime, worden de huidige dagelijkse insuline-eenheden behouden en vervolgens indien nodig opnieuw getitreerd